Serotonin kan hålla nyckeln till ADHD-behandling
Artikel om hur Ritalin och andra stimulerande mediciner arbetar med att behandla ADHD.
Mycket oro har väckts för att förskriva Ritalin® eller andra stimulanter för att kontrollera hyperaktivitetsstörningar hos barn. Relativt lite är känt om de långsiktiga effekterna av dessa stimulanter eller hur de förändrar hjärnkemi.
Forskare vid Howard Hughes Medical Institute vid Duke University har upptäckt att Ritalin® och andra stimulanter utövar sina paradoxala lugnande effekter genom att öka serotoninnivåerna i hjärna. Höjning av serotonin verkar återställa den känsliga balansen mellan hjärnkemikalierna dopamin och serotonin och lugnar hyperaktivitet, säger HHMI-utredaren Marc Caron vid Duke University Medical Centrum. Caron är en författare till studien publicerad 15 januari 1999, numret av tidskriften Science.
ADHD (ADHD) påverkar tre till sex procent av skolålders barn. Symtomen inkluderar rastlöshet, impulsivitet och koncentrationssvårigheter. Stimulerande medel som vanligtvis används för att behandla ADHD är så effektiva att "forskare inte riktigt har tagit sig tid att undersöka hur de fungerar", säger Caron.
Tidigare dogma, säger Caron, konstaterade att den lugnande effekten av Ritalin® fungerar genom neurotransmitteren dopamin. Specifikt trodde forskare att Ritalin® och andra stimulantia interagerar med dopamintransportörproteinet (DAT), en hushållerska av olika slag för nervvägar. Efter en nervimpuls flyttas från en neuron till en annan, tar DAT bort resterande dopamin från den synaptiska klyftan - utrymmet mellan två nervceller och packar om det för framtida bruk.
Carons team misstänkte att dopamin inte var den enda nyckeln till att förstå ADHD, så de vände sig till möss där de hade "slagit ut" genen som kodar för DAT. Eftersom det inte finns någon DAT för att "mopa upp" dopamin från den synaptiska klyftan, översvämmas mössens hjärnor med dopamin. Överskottet av dopamin orsakar rastlöshet och hyperaktivitet, beteenden som slående liknar de som visas med barn med ADHD.
När de placerades i en labyrint som normala möss förhandlar på under tre minuter, blev knockout-mössen distraherade utförande främmande aktiviteter som sniffning och uppfödning - och de lyckades inte avsluta på mindre än fem minuter. De knockout-mössen verkade inte heller kunna undertrycka olämpliga impulser - ett annat kännetecken för ADHD.
Överraskande lugnades knockout-mössen fortfarande av Ritalin®, Dexedrine® och andra stimulantia även om de saknade proteinmålet som Ritalin® och Dexedrine® tycktes agera. "Det fick oss att leta efter andra system som dessa stimulanter kan påverka", säger Caron.
För att testa om stimulantia interagerar med dopamin genom en annan mekanism administrerade forskarna Ritalin® till normala möss och knockout-möss och övervakade deras hjärnnivåer av dopamin. Ritalin® ökade dopaminnivåerna i de normala mössen, men det förändrade inte dopaminnivåerna i knockout-möss. Resultatet antydde att "Ritalin® inte kunde agera på dopamin", säger Caron.
Därefter gav forskarna knockout-mössen ett läkemedel som inaktiverar norepinefrintransportproteinet. Med funktionshindrade transport ökade norepinefrinnivåer som förväntat, men ökningen i noradrenalin förbättrade inte symtomen på ADHD som det borde. Detta föreslog för Carons team att Ritalin® utövade sina effekter genom en annan neurotransmitter.
De studerade sedan om stimulantia förändrade nivåerna av neurotransmitteren serotonin. Forskarna administrerade Prozac®-en välkänd hämmare av serotoninåterupptagning till knockout-mössen. Efter att ha intagit Prozac®, visade knockout-mössen dramatiska minskningar i hyperaktivitet.
"Detta antyder att snarare än att agera direkt på dopamin skapar stimulantia en lugnande effekt genom att öka serotoninnivåerna," säger Caron.
"Våra experiment innebär att rätt balans mellan dopamin och serotonin är nyckeln," säger Raul Gainetdinov, en medlem av Carons forskargrupp. "Hyperaktivitet kan utvecklas när förhållandet mellan dopamin och serotonin kastas ur balans."
Hjärnan har 15 typer av receptorer som binder till serotonin, och Gainetdinov försöker nu bestämma vilka specifika serotoninreceptorer som medlar effekterna av Ritalin®.
Förhoppningen, säger Caron, "är att vi kan ersätta Ritalin® med en mycket specifik förening som riktar sig till en enda undergrupp av receptorer." Medan Prozac® lugnade hyperaktivitet hos knockout-möss, säger Gainetdinov att "Prozac® inte är det bästa, eftersom det inte är särskilt selektivt." Caron och Gainetdinov är optimistiska att en ny generation av föreningar som interagerar mer specifikt med serotoninsystemet kommer att visa sig vara säkrare och mer effektiva för behandlingar för ADHD.
Källa: Artikel är ett utdrag från Howard Hughes Medical Institute News.
