Namenda: Alzheimers medicin
Namenda är ett läkemedel som används vid behandling av Alzheimers sjukdom. Detaljerad information om användning, dosering, biverkningar av Namenda.
Varumärke: Namenda
Generiskt namn: Memantinhydroklorid
Namenda (memantinhydroklorid) är läkemedel som används vid behandling av Alzheimers sjukdom. Detaljerad information om användning, dosering och biverkningar av Namenda nedan.
Innehåll:
Beskrivning
Farmakologi
Indikationer och användning
Kontra
försiktighetsåtgärder
Läkemedelsinteraktioner
Negativa reaktioner
Överdos
Dosering
levereras
Patientinstruktioner
Namenda Patient Information (på vanligt engelska)
Beskrivning
Namenda® (memantinhydroklorid) är en oralt aktiv NMDA-receptorantagonist. Det kemiska namnet för memantinhydroklorid är 1-amino-3,5-dimetyladamantanhydroklorid med följande strukturformel:
Källa: Forest Laboratories, U.S.-distributör eller Namenda.
Molekylformeln är C12H21N · HCl och molekylvikten är 215,76.
Memantine HCl uppträder som ett fint vitt till benvitt pulver och är lösligt i vatten. Namenda finns som tabletter eller som en oral lösning. Namenda är tillgängligt för oral administrering som kapselformade, filmdragerade tabletter innehållande 5 mg och 10 mg memantinhydroklorid. Tabletterna innehåller också följande inaktiva ingredienser: mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat, kolloidal kiseldioxid, talk och magnesiumstearat. Följande inaktiva ingredienser är dessutom närvarande som komponenter i filmskiktet: hypromellos, triacetin, titandioxid, FD&C gul # 6 och FD&C blå # 2 (5 mg tabletter), svart järnoxid (10 mg tabletter). Namenda oral lösning innehåller memantinhydroklorid i en styrka motsvarande 2 mg memantinhydroklorid i varje ml. Den orala lösningen innehåller också följande inaktiva ingredienser: sorbitollösning (70%), metylparaben, propylparaben, propylenglykol, glycerol, naturlig pepparmyntsmak # 104, citronsyra, natriumcitrat och renat vatten.
Klinisk farmakologi
Handlingsmekanism och farmakodynamik
Ihållande aktivering av NDA-metyl-D-aspartat (NMDA) receptorer i centrala nervsystemet av excitatorisk aminosyra glutamat har antagits för att bidra till symptomatologin hos Alzheimers sjukdom. Memantine postuleras för att utöva sin terapeutiska effekt genom sin verkan som en låg till måttlig affinitet icke-konkurrenskraftig (öppen kanal) NMDA-receptorantagonist som binder företrädesvis till den NMDA-receptordrivna katjonskanaler. Det finns inga bevis för att memantin förhindrar eller bromsar neurodegeneration hos patienter med Alzheimers sjukdom.
Memantin visade låg till försumbar affinitet för GABA-, bensodiazepin-, dopamin-, adrenerg-, histamin- och glycinreceptorer och för spänningsberoende Ca2+, Na + eller K + -kanaler. Memantine visade också antagonistiska effekter vid 5HT 3-receptorn med en styrka som liknar den för NMDA-receptorn och blockerade nikotinacetylkolinreceptorer med en sjätte till en tiondel potens.
In vitro-studier har visat att memantin inte påverkar den reversibla hämningen av acetylkolinesteras av donepezil, galantamin eller takrin.
farmakokinetik
Memantine absorberas väl efter oral administrering och har linjär farmakokinetik inom det terapeutiska dosområdet. Det utsöndras främst i urinen, oförändrat och har en terminal eliminationshalveringstid på cirka 60-80 timmar.
Absorption och distribution
Efter oral administrering absorberas memantin starkt med toppkoncentrationer uppnådda på cirka 3-7 timmar. Mat har ingen effekt på absorptionen av memantin. Den genomsnittliga distributionsvolymen för memantin är 9-11 L / kg och plasmaproteinbindningen är låg (45%).
Metabolism och eliminering
Memantine genomgår delvis levermetabolism. Cirka 48% av det administrerade läkemedlet utsöndras oförändrat i urin; resten omvandlas primärt till tre polära metaboliter som har minimal NMDA-receptor antagonistisk aktivitet: N-glukuronidkonjugatet, 6-hydroximemantin och 1-nitroso-deaminerad memantin. Totalt 74% av den administrerade dosen utsöndras som summan av moderläkemedlet och N-glukuronidkonjugatet. Det mikrosomala enzymsystemet i hepatiskt CYP450 spelar ingen viktig roll i metabolismen av memantin. Memantine har en terminal eliminationshalveringstid på cirka 60-80 timmar. Renal clearance involverar aktiv tubulär sekretion modererad med pH-beroende tubulär reabsorption.
Särskilda befolkningar
Nedsatt njurfunktion: Memantine farmakokinetik utvärderades efter en enda oral administrering av 20 mg memantine HCl hos 8 personer med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLcr,> 50 - 80 ml / min), 8 personer med måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr 30 - 49 ml / min), 7 personer med allvarlig nedsatt njurfunktion (CLcr 5 - 29 ml / min) och 8 friska försökspersoner (CLcr> 80 ml / min) matchade så nära som möjligt efter ålder, vikt och kön till försökspersonerna med njurarna nedsättning. Genomsnittlig AUC 0- (oändlighet) ökade med 4%, 60% och 115% hos personer med mild, måttlig och svår nedsatt njurfunktion, jämfört med friska personer. Den terminala eliminationshalveringstiden ökade med 18%, 41% och 95% hos personer med mild, måttlig respektive svår nedsatt njurfunktion jämfört med friska personer.
Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Doseringen bör minskas hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se DOSERING OCH ADMINISTRATION).
Äldre: Farmakokinetiken för Namenda hos unga och äldre är liknande.
Kön: Efter administrering av flera doser av Namenda 20 mg b.i.d. hade kvinnor cirka 45% högre exponering än män, men det var ingen skillnad i exponering när kroppsvikt beaktades.
Drug-Drug Interactions
Substrat av mikrosomala enzymer: In vitro-studier indikerade att vid koncentrationer som överstiger de som är associerade med effekt inducerar inte memantin cytokrom P450-isozymerna CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 och CYP3A4 / 5. Dessutom har in vitro-studier visat att memantin ger minimal hämning av CYP450-enzymer CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4. Dessa data indikerar att inga farmakokinetiska interaktioner med läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer förväntas.
Hämmare av mikrosomala enzymer: Eftersom memantin genomgår minimal metabolism, med huvuddelen av dosen utsöndras oförändrad i urin, är en interaktion mellan memantin och läkemedel som är hämmare av CYP450-enzymer osannolik. Samtidig administrering av Namenda med AChE-hämmaren donepezil HCl påverkar inte farmakokinetiken för någon av föreningarna.
Drugs Eliminerad via njurmekanismer: Memantin elimineras delvis genom tubulär sekretion. Studier in vivo har visat att multipla doser av diuretisk hydroklortiazid / triamteren (HCTZ / TA) inte påverkade AUC för memantin vid stadig tillstånd. Memantin påverkade inte biotillgängligheten för TA och minskade AUC och Cmax för HCTZ med cirka 20%. Samtidig administrering av memantin och det antihyperglykemiska läkemedlet Glucovance® (glyburid och metformin HCl) påverkade inte farmakokinetiken för memantin, metformin och glyburid. Memantine modifierade inte serumglukosreducerande effekterna av Glucovance®, vilket indikerade frånvaron av en farmakodynamisk interaktion.
Läkemedel som gör urinen alkalisk: Clearten av memantin reducerades med cirka 80% under alkaliska urinbetingelser vid pH 8. Därför kan förändringar av urinens pH mot det alkaliska tillståndet leda till en ansamling av läkemedlet med en möjlig ökning av negativa effekter. Läkemedel som alkaliserar urinen (t.ex. kolanhydrashämmare, natriumbikarbonat) kan förväntas minska renal eliminering av memantin.
Läkemedel starkt bundna till plasmaproteiner: Eftersom plasmaproteinbindningen av memantin är låg (45%), är det inte troligt att en interaktion med läkemedel som är starkt bunden till plasmaproteiner, såsom warfarin och digoxin.
KLINISKA TESTER
Effekten av Namenda (memantinhydroklorid) som behandling för patienter med måttlig till svår Alzheimers sjukdom visades i 2 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier (studier 1 och 2) genomförda i USA som bedömde både kognitiv funktion och funktion från dag till dag. Medelåldern för patienter som deltog i dessa två studier var 76 med en intervall på 50-93 år. Cirka 66% av patienterna var kvinnliga och 91% av patienterna var kaukasiska.
En tredje studie (studie 3), genomförd i Lettland, registrerade patienter med svår demens, men bedömde inte kognitiv funktion som planerad slutpunkt.
Studiemått: I varje amerikansk studie bestämdes effektiviteten för Namenda med användning av båda instrumenten utformad för att utvärdera övergripande funktion genom vårdgivare-relaterad utvärdering och ett instrument som mäter kognition. Båda studierna visade att patienter på Namenda upplevde signifikant förbättring av båda åtgärderna jämfört med placebo.
Den dagliga funktionen utvärderades i båda studierna med användning av den modifierade Alzheimers sjukdom Cooperative Study - Activity of Daily Living inventarier (ADCS-ADL). ADCS-ADL består av ett omfattande batteri med ADL-frågor som används för att mäta patientens funktionsförmåga. Varje ADL-objekt räknas från den högsta nivån av oberoende prestanda till fullständig förlust. Utredaren utför inventeringen genom att intervjua en vårdgivare som är bekant med patientens beteende. En delmängd av 19 artiklar, inklusive betyg av patientens förmåga att äta, klä, bada, telefon, resa, shoppa, och utföra andra hushållssysslor har validerats för bedömning av patienter med måttligt till svårt demens. Detta är den modifierade ADCS-ADL, som har ett poängintervall från 0 till 54, där de lägre poäng indikerar större funktionsnedsättning.
Namendas förmåga att förbättra den kognitiva prestandan bedömdes i båda studierna med batteriet för svårt nedsatt värde (SIB), en instrument med flera objekt som har validerats för utvärdering av kognitiv funktion hos patienter med måttligt till svårt demens. SIB undersöker utvalda aspekter av kognitiv prestanda, inklusive element av uppmärksamhet, orientering, språk, minne, visuospatial förmåga, konstruktion, praxis och social interaktion. SIB: s poängintervall är från 0 till 100, med lägre poäng som indikerar större kognitiv försämring.
Studie 1 (tjugoåtta veckors studie)
I en studie med 28 veckors varaktighet, 252 patienter med måttlig till svår trolig Alzheimers sjukdom (diagnostiserad av DSM-IV och NINCDS-ADRDA kriterier, med Mini-Mental State Examination poäng> / = 3 och! - = 14 och Global Deterioration Scale Steg 5-6) randomiserades till Namenda eller placebo. För patienter som randomiserats till Namenda inleddes behandlingen med 5 mg en gång dagligen och ökades varje vecka med 5 mg / dagdelade doser till en dos på 20 mg / dag (10 mg två gånger om dagen).
Effekter på ADCS-ADL:
Figur 1 visar tidsförloppet för förändringen från baslinjen i ADCS-ADL-poäng för patienter i de två behandlingsgrupperna som avslutade studiens 28 veckor. Vid 28 veckors behandling var medelskillnaden i ADCS-ADL-förändringsresultat för de Namenda-behandlade patienterna jämfört med patienterna på placebo 3,4 enheter. Med användning av en analys baserad på alla patienter och som genomförde sin senaste studieobservation (LOCF-analys) var Namenda-behandlingen statistiskt signifikant överlägsen placebo.
Figur 1: Tidsförloppet för förändringen från baslinjen i ADCS-ADL-poäng för patienter som slutförde 28 veckors behandling.
Figur 2 visar de kumulativa procentandelarna av patienter från var och en av behandlingsgrupperna som hade uppnått åtminstone förändringen i ADCS-ADL som visas på X-axeln.
Kurvorna visar att både patienter som tilldelats Namenda och placebo har ett brett spektrum av svar och i allmänhet visar försämring (a negativ förändring i ADCS-ADL jämfört med baslinjen), men att Namenda-gruppen mer sannolikt visar en mindre nedgång eller förbättring. (I en kumulativ fördelningsdisplay skulle en kurva för en effektiv behandling flyttas till vänster om kurvan för placebo, medan en ineffektiv eller skadlig behandling skulle överlagras eller flyttas till höger om kurvan för placebo.)
Figur 2: Kumulativ procentandel av patienter som slutförde 28 veckors dubbelblind behandling med specificerade förändringar från baslinjen i ADCS-ADL-poäng.
Effekter på SIB: Figur 3 visar tidsförloppet för förändring från baslinjen i SIB-poäng för de två behandlingsgrupperna under 28 veckor av studien. Efter 28 veckors behandling var medelskillnaden i SIB-förändringsresultat för de Namenda-behandlade patienterna jämfört med patienterna på placebo 5,7 enheter. Med användning av en LOCF-analys var Namenda-behandlingen statistiskt signifikant överlägsen placebo.
Figur 3: Tidsförloppet för förändringen från baslinjen i SIB-poäng för patienter som slutförde 28 veckors behandling.
Figur 4 visar de kumulativa procentandelarna av patienter från varje behandlingsgrupp som hade uppnått åtminstone det mått på förändring i SIB-poäng som visas på X-axeln.
Kurvorna visar att både patienter som tilldelats Namenda och placebo har ett brett spektrum av svar och i allmänhet visar försämring, men att Namenda-gruppen är mer benägna att visa en mindre nedgång eller förbättring.
Figur 4: Kumulativ procentandel av patienter som slutförde 28 veckors dubbelblind behandling med specificerade förändringar från baslinjen i SIB-poäng.
Studie 2 (24 veckors studie) I en studie med 24 veckors varaktighet, 404 patienter med måttlig till svår trolig Alzheimers sjukdom (diagnostiserad enligt NINCDS-ADRDA-kriterier, med Mini-Mental State Examination) betygsättning ≥ 5 och ≤ 14) som hade behandlats med donepezil i minst 6 månader och som hade haft en stabil dos av donepezil under de senaste 3 månaderna randomiserades till Namenda eller placebo medan de fortfarande fick donepezil. För patienter som randomiserats till Namenda inleddes behandlingen med 5 mg en gång dagligen och ökades varje vecka med 5 mg / dag i uppdelade doser till en dos på 20 mg / dag (10 mg två gånger om dagen).
Effekter på ADCS-ADL: Figur 5 visar tidsförloppet för förändringen från baslinjen i ADCS-ADL-poängen för de två behandlingsgrupperna under 24 veckor av studien. Vid 24 veckors behandling förändras medelvärdet i ADCS-ADL-poäng för Namenda / donepezil behandlade patienter (kombinationsterapi) jämfört med patienterna på placebo / donepezil (monoterapi) var 1,6 enheter. Med användning av en LOCF-analys var Namenda / donepezil-behandlingen statistiskt signifikant överlägsen placebo / donepezil.
Figur 5: Tidsförloppet för förändringen från baslinjen i ADCS-ADL-poäng för patienter som slutförde 24 veckors behandling.
Figur 6 visar de kumulativa procentandelarna av patienter från var och en av behandlingsgrupperna som hade uppnått åtminstone måtten på förbättring i ADCS-ADL som visas på X-axeln.
Kurvorna visar att både patienter som tilldelats Namenda / donepezil och placebo / donepezil har ett brett spektrum av svar och i allmänhet visar försämring, men att namenda / donepezil-gruppen är mer benägna att visa en mindre nedgång eller en förbättring.
Figur 6: Kumulativ procentandel av patienter som slutförde 24 veckors dubbelblind behandling med specificerade förändringar från baslinjen i ADCS-ADL-poäng.
Effekter på SIB: Figur 7 visar tidsförloppet för förändringen från baslinjen i SIB-poäng för de två behandlingsgrupperna under studiens 24 veckor. Efter 24 veckors behandling var medelskillnaden i SIB-förändringsresultat för de Namenda / donepezil-behandlade patienterna jämfört med patienterna på placebo / donepezil 3,3 enheter. Med användning av en LOCF-analys var Namenda / donepezil-behandlingen statistiskt signifikant överlägsen placebo / donepezil.
Figur 7: Tidsförloppet för förändringen från baslinjen i SIB-poäng för patienter som slutförde 24 veckors behandling.
Figur 8 visar de kumulativa procentandelarna av patienter från varje behandlingsgrupp som hade uppnått åtminstone det mått på förbättring av SIB-poäng som visas på X-axeln.
Kurvorna visar att både patienter som tilldelats Namenda / donepezil och placebo / donepezil har ett brett spektrum av svar, men att namenda / donepezil-gruppen är mer benägna att visa en förbättring eller en mindre nedgång.
Figur 8: Kumulativ procentandel av patienter som slutförde 24 veckors dubbelblind behandling med specificerade förändringar från baslinjen i SIB-poäng.
Studie 3 (tolvveckorsstudie) I en dubbelblind studie med 12 veckors varaktighet, utförd på vårdhem i Lettland, 166 patienter med demens enligt till DSM-III-R, en Mini-Mental State Examination-poäng på <10 och Global Deterioration Scale-iscensättning av 5 till 7 randomiserades till antingen Namenda eller placebo. För patienter som randomiserats till Namenda inleddes behandlingen med 5 mg en gång dagligen och ökades till 10 mg en gång dagligen efter 1 vecka. De primära effektivitetsåtgärderna var underskalan för vårdberoende i beteendevärdighetsskalan för geriatriska patienter (BGP), ett mått på den dagliga funktionen och ett kliniskt globalt intryck av förändring (CGI-C), ett mått på den övergripande kliniska effekt. Inget giltigt mått på kognitiv funktion användes i denna studie. En statistiskt signifikant behandlingsskillnad efter 12 veckor som gynnade Namenda framför placebo sågs på båda primära effektmåtten. Eftersom de inkomna patienterna var en blandning av Alzheimers sjukdom och vaskulär demens, gjordes ett försök att skilja de två grupperna och alla patienter utsågs senare till att ha antingen vaskulär demens eller Alzheimers sjukdom, baserat på deras poäng på Hachinski Ischemic Scale vid studien inträde. Endast cirka 50% av patienterna hade datoriserad tomografi i hjärnan. För den undergrupp som betecknades ha Alzheimers sjukdom sågs en statistiskt signifikant behandlingseffekt som gynnade Namenda över placebo vid 12 veckor på både BGP och CGI-C.
Indikationer och användning
Namenda (memantinhydroklorid) är indicerat för behandling av måttlig till svår demens av Alzheimers typ.
Kontra
Namenda (memantinhydroklorid) är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot memantinhydroklorid eller mot hjälpämnen som används i formuleringen.
försiktighetsåtgärder
Information för patienter och vårdgivare: Vårdgivare ska instrueras i den rekommenderade administreringen (två gånger per dag för doser över 5 mg) och dosökning (minimalt intervall på en vecka mellan dosökningen).
Neurologiska förhållanden anfall:
Namenda har inte utvärderats systematiskt hos patienter med en anfallsstörning. I kliniska studier av Namenda inträffade anfall hos 0,2% av patienterna som behandlades med Namenda och 0,5% av patienterna som behandlades med placebo.
Genitourinära förhållanden
Förhållanden som höjer pH i urinen kan minska urin eliminering av memantin och resultera i ökade plasmanivåer av memantin.
Särskilda befolkningar
Nedsatt leverfunktion
Namenda genomgår en partiell levermetabolism, med cirka 48% av den administrerade dosen utsöndras i urin som oförändrat läkemedel eller som summan av moderläkemedlet och N-glukuronidkonjugatet (74%). Farmakokinetiken för memantin hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte undersökts, men förväntas påverkas endast på ett måttligt sätt.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. En dosreduktion rekommenderas för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se KLINISK FARMAKOLOGI och DOSERING OCH ADMINISTRERING ).
Drug-Drug Interactions
N-metyl-D-aspartat (NMDA) antagonister: Den kombinerade användningen av Namenda med andra NMDA-antagonister (amantadin, ketamin och dextrometorfan) har inte utvärderats systematiskt och sådan användning bör vidtas med försiktighet.
Effekter av Namenda på substrat av mikrosomala enzymer: In vitro-studier utförda med markörsubstrat av CYP450-enzymer (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) visade minimal hämning av dessa enzymer med memantin. Dessutom indikerar in vitro-studier att vid koncentrationer som överstiger de som är associerade med effekt inducerar inte memantin cytokrom P450-isozymerna CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 och CYP3A4 / 5. Inga farmakokinetiska interaktioner med läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer förväntas.
Effekter av hämmare och / eller substrat av mikrosomala enzymer på Namenda: Memantin elimineras övervägande njurligt, och läkemedel som är substrat och / eller hämmare av CYP450-systemet förväntas inte förändra memantins metabolism.
Acetylkolinesteras (AChE) -hämmare: Samtidig administrering av Namenda med AChE-hämmaren donepezil HCl påverkade inte farmakokinetiken för någon av föreningarna. I en 24-veckors kontrollerad klinisk studie på patienter med måttlig till svår Alzheimers sjukdom, var den negativa händelsesprofil som observerades med en kombination av memantin och donepezil var liknande den för donepezil ensam.
Läkemedel elimineras via njurmekanismer: Eftersom memantin delvis elimineras genom tubulär sekretion, samtidigt administrering av läkemedel som använder samma njuriska katjoniska system, inklusive hydroklortiazid (HCTZ), triamteren (TA), metformin, cimetidin, ranitidin, kinidin och nikotin, kan potentiellt leda till förändrade plasmanivåer av båda medlen. Samtidigt administrering av Namenda och HCTZ / TA påverkade emellertid inte biotillgängligheten för varken memantin eller TA, och biotillgängligheten för HCTZ minskade med 20%. Dessutom påverkade inte samtidig medicinering av memantin och det antihyperglykemiska läkemedlet Glucovance® (glyburid och metformin HCl) farmakokinetiken för memantin, metformin och glyburid. Vidare modifierade inte memantin den glukossänkande effekten av Glucovance® i serum.
Läkemedel som gör urinen alkalisk: Clearten av memantin reducerades med cirka 80% under alkaliska urinbetingelser vid pH 8. Därför kan förändringar av urin-pH mot det alkaliska tillståndet leda till en ansamling av läkemedlet med en möjlig ökning av negativa effekter. Urin-pH förändras av diet, läkemedel (t.ex. kolanhydrashämmare, natriumbikarbonat) och patientens kliniska tillstånd (t.ex. renal tubular acidosis eller allvarliga infektioner i urinvägarna). Därför bör memantin användas med försiktighet under dessa förhållanden.
Karcinogenes, mutagenes och nedsatt fertilitet
Det fanns inga bevis på cancerframkallande egenskaper i en 113-veckors oral studie på möss i doser upp till 40 mg / kg / dag (10 gånger den maximala rekommenderade humana dosen [MRHD] på mg / m 2-basis). Det fanns inte heller några bevis på karcinogenicitet hos råttor oralt doserade med upp till 40 mg / kg / dag under 71 veckor följt av 20 mg / kg / dag (20 respektive 10 gånger MRHD på mg / m ^ -basis) under 128 veckor.
Memantin gav inga bevis på genotoxisk potential vid utvärdering i in vitro S. typhimurium eller E. coli omvänd mutationsanalys, ett in vitro kromosomalt avvikelsestest i humana lymfocyter, en in vivo cytogenetisk analys för kromosomskada hos råttor och in vivo-mikronukleusanalys. Resultaten var tvetydiga i en in vitro-genmutationsanalys med användning av kinesiska hamster V79-celler.
Ingen nedsatt fertilitet eller reproduktionsprestanda sågs hos råttor administrerade upp till 18 mg / kg / dag (9 gånger MRHD på en mg / m 2 bas) oralt från 14 dagar före parning genom graviditet och amning hos kvinnor, eller under 60 dagar före parning i män.
Graviditet
Graviditet kategori B: Memantin som ges oralt till gravida råttor och gravida kaniner under organogenesperioden var inte teratogent upp till de högsta testade doserna (18 mg / kg / dag hos råttor och 30 mg / kg / dag hos kaniner, som är 9 respektive 30 gånger den maximala rekommenderade humana dosen [MRHD] på en mg / m 2 grund).
Liten maternisk toxicitet, minskade valvvikter och en ökad förekomst av icke-ossifierade cervikala ryggkotor sågs vid en oral dos på 18 mg / kg / dag i en studie där råttor gavs oral memantin som började före parning och fortsatte genom postpartum period. Liten maternisk toxicitet och minskade valvvikter sågs också vid denna dos i en studie där råttor behandlades från dag 15 av graviditeten till och med post-partum. Dosen utan effekt för dessa effekter var 6 mg / kg, vilket är 3 gånger MRHD på mg / m 2-basis.
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av memantin hos gravida kvinnor. Memantine ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.
Ammande mödrar
Det är inte känt om memantin utsöndras i human bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk bör försiktighet iakttas när memantin administreras till en ammande mamma.
Pediatrisk användning
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier som dokumenterar memantins säkerhet och effekt vid någon sjukdom som förekommer hos barn.
Negativa reaktioner
Erfarenheten som beskrivs i detta avsnitt kommer från studier på patienter med Alzheimers sjukdom och vaskulär demens.
Biverkningar som leder till upphörande: I placebokontrollerade studier där demenspatienter fick doser av Namenda upp till 20 mg / dag, sannolikheten för avbrott på grund av en negativ händelse var densamma i Namenda-gruppen som i placebo grupp. Inga individuella biverkningar förknippades med avslutandet av behandlingen hos 1% eller mer av Namenda-behandlade patienter och i en hastighet som var större än placebo.
Biverkningar rapporterade i kontrollerade försök: De rapporterade biverkningarna i Namenda (memantinhydroklorid) -studier återspeglar erfarenheterna under noggrant övervakade förhållanden i en mycket utvald patientpopulation. I faktisk praxis eller i andra kliniska prövningar kanske dessa frekvensberäkningar inte gäller, eftersom användningsvillkoren, rapporteringsbeteendet och de patienter som behandlas kan skilja sig åt. Tabell 1 visar behandlingsmässiga tecken och symtom som rapporterades hos minst 2% av patienterna i placebokontrollerad demensförsök och för vilka frekvensen var större för patienter som behandlades med Namenda än för dem som behandlades med placebo. Ingen biverkning inträffade med en frekvens av minst 5% och två gånger placebofrekvensen.
Kroppssystem |
Placebo (N = 922) % |
Namenda (N = 940) % |
Kropp som helhet | ||
Trötthet |
1 | 2 |
Smärta |
1 | 3 |
Kardiovaskulära systemet | ||
hypertension |
2 | 4 |
Centrala och perifera nervsystemet | ||
Yrsel |
5 | 7 |
Huvudvärk |
3 | 6 |
Gastrointestinal system | ||
Förstoppning |
3 | 5 |
kräkningar |
2 | 3 |
Muskuloskeletala systemet | ||
Ryggont |
2 | 3 |
Psykiatriska störningar | ||
Förvirring |
5 | 6 |
Sömnighet |
2 | 3 |
Hallucination |
2 | 3 |
Andningssystem | ||
hosta |
3 | 4 |
dyspné |
1 | 2 |
Andra biverkningar som inträffade med en förekomst av minst 2% hos Namenda-behandlade patienter men i större eller lika hög grad på placebo var agitation, fall, skada, urininkontinens, diarré, bronkit, sömnlöshet, urinvägsinfektion, influensaliknande symtom, onormal gång, depression, övre luftvägsinfektion, ångest, perifert ödem, illamående, anorexi och artralgi.
Den övergripande profilen för biverkningar och förekomsten av individuella biverkningar i underpopulationen av patienter med måttlig till svår Alzheimers sjukdom skilde sig inte från profilen och incidensgraden beskrivna ovan för den totala demens befolkning.
Förändringar av vitala tecken: Namenda och placebogrupper jämfördes med avseende på (1) genomsnittlig förändring från baslinjen i vitala tecken (puls, systoliskt blodtryck, diastoliskt blod tryck och vikt) och (2) förekomsten av patienter som uppfyller kriterierna för potentiellt kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i dessa variabler. Det fanns inga kliniskt viktiga förändringar i vitala tecken hos patienter behandlade med Namenda. En jämförelse av mått på liggande och stående vitala tecken för Namenda och placebo hos äldre normala individer indikerade att Namenda-behandling inte är förknippad med ortostatiska förändringar.
Laboratorieändringar: Namenda och placebogrupper jämfördes med avseende på (1) genomsnittlig förändring från baslinjen i olika serumkemi, hematologi och urinalysvariabler och (2) förekomsten av patienter som uppfyller kriterier för potentiellt kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i dessa variabler. Dessa analyser avslöjade inga kliniskt viktiga förändringar i laboratorietestparametrar associerade med Namenda-behandling.
EKG-ändringar: Namenda och placebogrupper jämfördes med avseende på (1) genomsnittlig förändring från baslinjen i olika EKG-parametrar och (2) förekomsten av patienter som uppfyller kriterierna för potentiellt kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i dessa variabler. Dessa analyser avslöjade inga kliniskt viktiga förändringar i EKG-parametrar associerade med Namenda-behandling.
Andra biverkningar observerade under kliniska prövningar
Namenda har administrerats till cirka 1350 patienter med demens, av vilka mer än 1200 fick den rekommenderade maximala dosen på 20 mg / dag. Patienter fick Namenda-behandling under perioder på upp till 884 dagar, med 862 patienter som fick minst 24 veckors behandling och 387 patienter som fick 48 veckor eller mer av behandlingen.
Behandling av framväxande tecken och symtom som inträffade under åtta kontrollerade kliniska prövningar och 4 öppna studier registrerades som biverkningar av de kliniska utredarna med användning av sina egna terminologier väljer. För att ge en övergripande uppskattning av andelen individer med liknande typer av händelser grupperades händelserna i ett mindre antal standardiserade kategorier med WHO-terminologi och händelsefrekvenser beräknades över alla studier.
Alla biverkningar som förekommer hos minst två patienter inkluderas, med undantag för de som redan anges i tabell 1, WHO-termer generellt för att vara informativ, mindre symptom eller händelser som osannolikt kan orsakas av läkemedel, till exempel eftersom de är vanliga i studien befolkning. Händelser klassificeras enligt kroppssystem och listas enligt följande definitioner: frekventa biverkningar - de som förekommer hos minst 1/100 patienter; sällsynta biverkningar - de som förekommer hos 1/100 till 1/1000 patienter. Dessa biverkningar är inte nödvändigtvis relaterade till Namenda-behandling och i de flesta fall observerades på samma frekvens hos placebo-behandlade patienter i de kontrollerade studierna.
Kropp som helhet: Frekvent: synkope. Sällan: hypotermi, allergisk reaktion.
Kardiovaskulära systemet: Frekvent: hjärtsvikt. Sällsynta: angina pectoris, bradykardi, hjärtinfarkt, tromboflebit, förmaksflimmer, hypotoni, hjärtstopp, postural hypotension, lungemboli, lungödem.
Centrala och perifera nervsystemet: Frekvent: övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka, svimmelhet, ataxi, hypokinesi. Sällan: parestesi, kramper, extrapyramidala störningar, hypertoni, tremor, afasi, hypoestesi, onormal koordination, hemiplegi, hyperkinesi, ofrivilliga muskelkontraktioner, stupor, cerebral blödning, neuralgi, ptos, neuropati.
Gastrointestinal system: Sällsynta: gastroenterit, divertikulit, gastrointestinal blödning, melena, matstrupsår.
Hemiska och lymfatiska störningar: Ofta: anemi. Sällan: leukopeni.
Metaboliska och näringsstörningar: Ofta: ökat alkaliskt e-fosfatas, minskad vikt. Sällan: uttorkning, hyponatremi, förvärrad diabetes mellitus.
Psykiatriska störningar: Ofta: aggressiv reaktion. Sällan: missförstånd, personlighetsstörning, emotionell labilitet, nervositet, sömnstörning, ökad libido, psykos, minnesförlust, apati, paranoid reaktion, tänkande onormal, gråtande onormal, aptit ökad, paroniria, delirium, depersonalisering, neuros, självmord försök.
Andningssystem: Ofta: lunginflammation. Sällan: apné, astma, hemoptys.
Hud och bilagor: Frekvent: utslag. Ofta: hudsår, klåda, cellulit, eksem, dermatit, erytematös utslag, alopecia, urticaria.
Special Senses: Frekvent: grå starr, konjunktivit. Sällan: makula lutea-degeneration, nedsatt synskärpa, minskad hörsel, tinnitus, blefarit, suddig syn, hornhinnens opacitet, glaukom, konjunktivblödning, ögonsmärta, näthinnblödning, xeroftalmi, diplopi, onormal nedsmutsning, närsynthet, retinal frigöring.
Urinvägarna: Frekvent: frekvent micturition. Sällan: dysuri, hematuri, urinretention.
Rapporterade händelser efter marknadsföring av Namenda, både USA och Ex-USA
Även om det inte har hittats något orsakssamband till memantinbehandling har följande biverkningar rapporterats vara tillfälligt associerade med memantinbehandling och är inte beskrivs någon annanstans vid märkning: atrioventrikulär block, benfraktur, karpaltunnelsyndrom, hjärninfarkt, bröstsmärta, claudication, kolit, dyskinesi, dysfagi, gastrit, gastroesofageal reflux, krampor i grand mal, intrakraniell blödning, leversvikt, hyperlipidemi, hypoglykemi, ileus, impotens, malaise, maloliskt neuroleptiskt syndrom, akut pankreatit, aspiration lunginflammation, akut njursvikt, förlängd QT-intervall, rastlöshet, Stevens-Johnsons syndrom, plötslig död, supraventrikulär takykardi, takykardi, tardiv dyskinesi och trombocytopeni.
Djurstoxikologi
Memantin inducerade neuronala lesioner (vakuolering och nekros) i multipolära och pyramidala celler i kortikala skikt III och IV i bakre cingulering och retrospleniala neocortices hos råttor, liknande de som är kända att förekomma hos gnagare som administrerats av andra NMDA-receptorantagonister. Lesioner sågs efter en enda dos memantin. I en studie där råttor gavs dagliga orala doser av memantin i 14 dagar, var ingen effektdos för neuronal nekros 6 gånger den maximala rekommenderade humana dosen på mg / m 2-basis. Potentialen för induktion av central neuronal vakuolering och nekros genom NMDA-receptorantagonister hos människor är okänd.
DRUGMISSBRUK OCH BERÖMNING
Kontrollerad ämnesklass: Memantine HCl är inte ett kontrollerat ämne.
Fysiskt och psykologiskt beroende: Memantine HCl är en låg till måttlig och okompetitiv NMDA-antagonist med låg affinitet som inte gav några bevis på läkemedelssökande beteende eller abstinenssymptom vid avbrott hos 2 504 patienter som deltog i kliniska studier vid terapeutisk behandling doser. Uppgifter om marknadsföring utanför USA som samlas in retrospektivt har inte visat något missbruk eller beroende av narkotika.
Överdos
Eftersom strategier för hantering av överdos utvecklas kontinuerligt rekommenderas att kontakta a giftkontrollcenter för att bestämma de senaste rekommendationerna för hantering av en överdos av någon läkemedel.
Liksom i alla fall av överdosering bör allmänna stödåtgärder användas och behandlingen ska vara symptomatisk. Eliminering av memantin kan förbättras genom surgöring av urin. I ett dokumenterat fall av en överdosering med upp till 400 mg memantin, upplevde patienten rastlöshet, psykos, visuella hallucinationer, sömnighet, dumhet och medvetenhetsförlust. Patienten återhämtade sig utan permanenta följder.
Dosering och administrering
Dosen av Namenda (memantinhydroklorid) som visats vara effektiv i kontrollerade kliniska studier är 20 mg / dag.
Den rekommenderade startdosen av Namenda är 5 mg en gång dagligen. Rekommenderad måldos är 20 mg / dag. Dosen bör höjas i steg om 5 mg till 10 mg / dag (5 mg två gånger om dagen), 15 mg / dag (5 mg och 10 mg som separata doser) och 20 mg / dag (10 mg två gånger om dagen). Det minsta rekommenderade intervallet mellan dosökningar är en vecka.
Namenda kan tas med eller utan mat.
Patienter / vårdgivare bör instrueras om hur man använder Namenda Oral Solution doseringsenhet. De bör göras medvetna om patientinstruktionsarket som medföljer produkten. Patienter / vårdgivare bör instrueras att adressera alla frågor om användningen av lösningen till deras läkare eller farmaceut.
Doser i speciella befolkningar
En måldos på 5 mg BID rekommenderas till patienter med allvarlig nedsatt njurfunktion (kreatininclearance på 5 - 29 ml / min baserat på Cockroft-Gault-ekvationen):
För män: CLcr = [140-ålder (år)] · Vikt (kg) / [72 · serumkreatinin (mg / dL)]
För kvinnor: CLcr = 0,85 · [140-ålder (år)] · Vikt (kg) / [72 · serumkreatinin (mg / dL)]
Hur levereras
5 mg tablett:
Flaska med 60 NDC # 0456-3205-60
10 × 10 enhetsdos NDC # 0456-3205-63
De kapselformade, filmbelagda tabletterna är solbruna, med styrkan (5) präglad på ena sidan och FL på den andra.
10 mg tablett:
Flaska med 60 NDC # 0456-3210-60
10 × 10 enhetsdos NDC # 0456-3210-63
De kapselformade, filmdragerade tabletterna är gråa, med styrkan (10) präglad på ena sidan och FL på den andra.
Titration Pak:
PVC / aluminiumblisterförpackning som innehåller 49 tabletter. 28 Ã - 5 mg och 21 Ã - 10 mg tabletter. NDC # 0456-3200-14
De 5 mg kapselformade, filmdragerade tabletterna är solbruna, med styrkan (5) präglad på ena sidan och FL på den andra. De 10 mg kapselformade, filmdragerade tabletterna är gråa, med styrkan (10) präglad på ena sidan och FL på den andra.
Oral lösning:
Doseringsrekommendationerna för oral lösning är desamma som för tabletter. Den orala lösningen är klar, alkoholfri, sockerfri och pepparmyntsmak.
2 mg / ml oral lösning (10 mg = 5 ml)
12 fl. uns. (360 ml) flaska NDC # 0456-3202-12
Förvara vid 25 ° C; utflykter tillåtna till 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP-kontrollerad rumstemperatur].
Forest Pharmaceuticals, Inc.
Dotterbolag till Forest Laboratories, Inc.
St. Louis, MO 63045
Licensierat från Merz Pharmaceuticals GmbH
PASIENTINSTRUKTIONER FÖR NAMENDA® oral lösning
Följ anvisningarna nedan för att använda din Namenda® Oral Solution doseringsenhet.
VIKTIGT: Läs dessa instruktioner innan du använder Namenda® Oral Solution.
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
VIKTIG: Informationen i denna monografi är inte avsedd att täcka alla möjliga användningar, anvisningar, försiktighetsåtgärder, läkemedelsinteraktioner eller negativa effekter. Denna information är generaliserad och är inte avsedd som specifik medicinsk rådgivning. Om du har frågor om läkemedlen du tar eller vill ha mer information, kontakta din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Senast uppdaterad 4/07.
Källa: Forest Laboratories, USA: s distributör av Namenda.
Namenda Patient Information (på vanligt engelska)
tillbaka till: Psykiatriska mediciner Farmakologins hemsida
