Provigil: Behandling för vakenhet (fullständig receptinformation)
Varumärke: Provigil
Generiskt namn: Modafinil
Innehåll:
Beskrivning
Farmakologi
Kliniska spår
Indikationer och användning
Kontra
varningar
försiktighetsåtgärder
Negativa reaktioner
Drogmissbruk och beroende
överdosering
Dosering och administrering
Hur levereras
Provigil (modafinil) patientinformationsblad (på vanligt engelska)
Beskrivning
Provigil (modafinil) är ett vakenhetsfrämjande medel för oral administration. Modafinil är en racemisk förening. Det kemiska namnet för modafinil är 2 - [(difenylmetyl) sulfinyl] acetamid. Molekylformeln är C15H15NO2S och molekylvikten är 273,35.
Den kemiska strukturen är:
Modafinil är ett vitt till benvitt, kristallint pulver som är praktiskt taget olösligt i vatten och cyklohexan. Det är sparsamt till något lösligt i metanol och aceton. Provigil-tabletter innehåller 100 mg eller 200 mg modafinil och följande inaktiva ingredienser: laktos, mikrokristallin cellulosa, förgelatinerad stärkelse, kroskarmellosnatrium, povidon och magnesium stearat.
topp
Klinisk farmakologi
Handlingsmekanism och farmakologi
Den exakta mekanismen genom vilken modafinil främjar vakenheten är okänd. Modafinil har väckefrämjande åtgärder liknande sympatomimetiska medel som amfetamin och metylfenidat, även om den farmakologiska profilen inte är identisk med den för sympatomimetiska aminer.
Modafinil har svaga till försumbara interaktioner med receptorer för noradrenalin, serotonin, dopamin, GABA, adenosin, histamin-3, melatonin och bensodiazepiner. Modafinil hämmar inte heller aktiviteterna för MAO-B eller fosfodiesteraser II-V.
Modafinil-inducerad vakenhet kan dämpas av Î ± 1-adrenerg receptorantagonist prazosin; modafinil är emellertid inaktiv i andra in vitro-analyssystem som är kända för att vara känsliga för ± -adrenerga agonister, såsom beredning av råtta vas deferens.
Modafinil är inte en direkt- eller indirektverkande dopaminreceptoragonist. In vitro binder emellertid modafinil till dopamintransportören och hämmar återupptag av dopamin. Denna aktivitet har associerats in vivo med ökade extracellulära dopaminnivåer i vissa hjärnregioner hos djur. Hos genetiskt konstruerade möss som saknade dopamintransportören (DAT), saknade modafinil väckefrämjande aktivitet, vilket tyder på att denna aktivitet var DAT-beroende. De väckningsfrämjande effekterna av modafinil, till skillnad från amfetamin, antagoniserades emellertid inte av dopaminreceptorantagonisten haloperidol i råttor. Dessutom blockerar alfa-metyl-p-tyrosin, en dopaminsyntesinhibitor, effekten av amfetamin, men blockerar inte lokomotorisk aktivitet inducerad av modafinil.
I katten ökade lika vakenhetsfrämjande doser av metylfenidat och amfetamin neuronal aktivering i hela hjärnan. Modafinil vid en motsvarande vakenhetsfrämjande dos selektivt och tydligt ökad neuronal aktivering i mer diskreta områden i hjärnan. Förhållandet mellan detta fynd hos katter till effekterna av modafinil hos människor är okänt.
Utöver dess väckefrämjande effekter och förmågan att öka den rörliga aktiviteten hos djur, producerar modafinil psykoaktiva och euforiska effekter, förändringar i humör, uppfattning, tänkande och känslor som är typiska för andra CNS-stimulanser i människor. Modafinil har förstärkande egenskaper, vilket framgår av dess självadministrering hos apor som tidigare tränats för att själv administrera kokain. Modafinil diskriminerades också delvis som stimulerande.
De optiska enantiomererna av modafinil har liknande farmakologiska verkningar hos djur. Två huvudmetaboliter av modafinil, modafinil syra och modafinil sulfon, verkar inte bidra till modafinils CNS-aktiverande egenskaper.
farmakokinetik
Modafinil är en racemisk förening, vars enantiomerer har olika farmakokinetik (t.ex. är halveringstiden för l-isomeren ungefär tre gånger den för d-isomeren hos vuxna människor). Enantiomererna konverterar inte. Vid stabil tillstånd är den totala exponeringen för l-isomeren ungefär tre gånger den för d-isomeren. Trogkoncentrationen (Cminss) av cirkulerande modafinil efter dosering en gång dagligen består av 90% av l-isomeren och 10% av d-isomeren. Den effektiva eliminationshalveringstiden för modafinil efter flera doser är cirka 15 timmar. Enantiomererna av modafinil uppvisar linjär kinetik vid multipel dosering av 200-600 mg / dag en gång dagligen i friska frivilliga. Tydliga tillstånd av total modafinil och l - (-) - modafinil uppnås efter 2-4 dagars dosering.
Absorption
Absorptionen av Provigil-tabletter är snabb med maximala plasmakoncentrationer som inträffar vid 2-4 timmar. Provigil-tabletternas biotillgänglighet är ungefär lika med en vattenhaltig suspension. Den absoluta orala biotillgängligheten bestämdes inte på grund av den vattenhaltiga olösligheten (<1 mg / ml) av modafinil, vilket förhindrade intravenös administrering. Mat har ingen effekt på den totala biotillgängligheten i Provigil; emellertid dess absorption (tmax) kan försenas med ungefär en timme om det tas med mat.
Distribution
Modafinil är väl fördelat i kroppsvävnad med en uppenbar fördelningsvolym (~ 0,9 L / kg) större än volymen av total kroppsvatten (0,6 L / kg). I human plasma, in vitro, är modafinil måttligt bundet till plasmaprotein (~ 60%, främst till albumin). Vid serumkoncentrationer erhållna i stabil tillstånd efter doser av 200 mg / dag uppvisar modafinil ingen förskjutning av proteinbindning av warfarin, diazepam eller propranolol. Även vid mycket större koncentrationer (1000 mikrometer; > 25 gånger Cmax 40 mg / M vid steady state vid 400 mg / dag) har modafinil ingen effekt på warfarinbindning. Modafinil syra vid koncentrationer> 500 uM minskar graden av warfarinbindning, men dessa koncentrationer är> 35 gånger de som uppnås terapeutiskt.
Metabolism och eliminering
Den viktigaste eliminationsvägen är metabolism (~ 90%), främst av levern, med efterföljande renal eliminering av metaboliterna. Uralkalinisering har ingen effekt på eliminering av modafinil.
Metabolism sker genom hydrolytisk deamidering, S-oxidation, aromatisk ringhydroxylering och glukuronidkonjugering. Mindre än 10% av en administrerad dos utsöndras som moderföreningen. I en klinisk studie med radiomärkt modafinil utvanns totalt 81% av den administrerade radioaktiviteten 11 dagar efter dos, främst i urinen (80% vs. 1,0% i avföringen). Den största fraktionen av läkemedlet i urinen var modafinilsyra, men minst sex andra metaboliter var närvarande i lägre koncentrationer. Endast två metaboliter når märkbara koncentrationer i plasma, dvs modafinilsyra och modafinilsulfon. I prekliniska modeller var modafinilsyra, modafinil sulfon, 2 - [(difenylmetyl) sulfonyl] ättiksyra och 4-hydroximodafinil inaktiva eller verkade inte mediera uppväckande effekterna av modafinil.
Hos vuxna har ibland observerats minskningar i tråghållnivåerna av modafinil efter flera veckors dosering, vilket antyder autoinduktion, men storleken på minskningarna och inkonsekvensen i deras förekomst tyder på att deras kliniska betydelse är minimal. Betydande ansamling av modafinilsulfon har observerats efter flera doser på grund av dess långa eliminationshalveringstid på 40 timmar. Induktion av metaboliserande enzymer, framför allt cytokrom P-450 (CYP) 3A4, har också observerats in vitro efter inkubering av primära kulturer av humana hepatocyter med modafinil och in vivo efter utökad administrering av modafinil vid 400 mg / dag. (För ytterligare diskussion om effekterna av modafinil på CYP-enzymaktiviteter, se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Läkemedelsinteraktioner.)
Drug-Drug Interactions:
Baserat på in vitro-data metaboliseras modafinil delvis av 3A-isoformsubfamiljen från levercytokrom P450 (CYP3A4). Dessutom har modafinil potential att hämma CYP2C19, undertrycka CYP2C9 och inducera CYP3A4, CYP2B6 och CYP1A2. Eftersom modafinil och modafinil sulfon är reversibla hämmare av det läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP2C19, samadministrering av modafinil med läkemedel som diazepam, fenytoin och propranolol, som till stor del elimineras via den vägen, kan öka de cirkulerande nivåerna hos dessa föreningar. Dessutom hos individer med brist på enzym CYP2D6 (dvs 7-10% av den kaukasiska befolkningen; nivåerna av CYP2D6-substrat, såsom tricykliska antidepressiva medel och selektiv serotonin återupptagshämmare, som har hjälpvägar för eliminering genom CYP2C19, kan ökas genom samtidig administrering av modafinil. Dosjusteringar kan vara nödvändiga för patienter som behandlas med dessa och liknande mediciner (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Läkemedelsinteraktioner). En in vitro-studie visade att armodafinil (en av enantiomererna av modafinil) är ett substrat av P-glykoprotein.
Samtidig administrering av modafinil med andra CNS-aktiva läkemedel såsom metylfenidat och dextroamfetamin förändrade inte signifikant farmakokinetiken för någon av läkemedlen.
Kronisk administration av modafinil 400 mg visade sig minska den systemiska exponeringen för två CYP3A4 substrat, etinylöstradiol och triazolam, efter oral administrering vilket tyder på att CYP3A4 hade varit induceras. Kronisk administration av modafinil kan öka eliminering av substrat av CYP3A4. Dosjusteringar kan vara nödvändiga för patienter som behandlas med dessa och liknande mediciner (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Läkemedelsinteraktioner).
En uppenbar koncentrationsrelaterad undertryckning av CYP2C9-aktivitet observerades i humana hepatocyter efter exponering för modafinil in vitro vilket antyder att det finns en potential för en metabolisk interaktion mellan modafinil och substraten för detta enzym (t.ex. S-warfarin, fenytoin). I en interaktionsstudie hos friska frivilliga visade dock kronisk modafinilbehandling ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för warfarin jämfört med placebo. (Ser FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Läkemedelsinteraktioner, andra droger, Warfarin).
Särskilda befolkningar
Könseffekt:
Modafinils farmakokinetik påverkas inte av kön.
Ålderseffekt:
En lätt minskning (~ 20%) i den orala clearance (CL / F) av modafinil observerades i en enstaka dosstudie vid 200 mg i 12 individer med en medelålder på 63 år (intervall 53 - 72 år), men förändringen ansågs inte sannolikt vara kliniskt signifikant. I en flerdosstudie (300 mg / dag) på 12 patienter med en medelålder på 82 år (intervall 67 - 87 år), var medelvärdet nivåerna av modafinil i plasma var ungefär två gånger de som historiskt erhölls i matchade yngre ämnen. På grund av potentiella effekter från de flera samtidigt mediciner som de flesta patienter var med behandlad kan den uppenbara skillnaden i farmakokinetik för modafinil inte bero enbart på effekterna av åldrande. Resultaten tyder dock på att clearance av modafinil kan minskas hos äldre (se Dosering och administrering).
Race Effect:
Påverkan av ras på modafinils farmakokinetik har inte studerats.
Nedsatt njurfunktion:
I en enstaka dos på 200 mg modafinil gjorde allvarligt kroniskt njursvikt (kreatininclearance - 20 ml / min) inte påverkade signifikant farmakokinetiken för modafinil, men exponeringen för modafinilsyra (en inaktiv metabolit) ökade 9-faldigt (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER).
Nedsatt leverfunktion:
Farmakokinetik och metabolism undersöktes hos patienter med skrump i levern (6 män och 3 kvinnor). Tre patienter hade skrump B eller B + cirrhos (enligt barnkriterierna) och 6 patienter hade skede C eller C + cirrhos. Kliniskt var 8 av 9 patienter icteriska och alla hade ascites. Hos dessa patienter minskade den orala clearance av modafinil med cirka 60% och koncentrationen av stabil tillstånd fördubblades jämfört med normala patienter. Dosen av Provigil ska minskas hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 1) FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER och Dosering och administrering).
topp
Kliniska spår
Provigils effektivitet för att minska överdriven sömnighet har fastställts i följande sömn störningar: narkolepsi, obstruktiv sömnapné / hypopneasyndrom (OSAHS) och sömnsjukdom i skiftarbete (SWSD).
narkolepsi
Effektiviteten hos Provigil för att minska överdriven sömnighet (ES) förknippad med narkolepsi fastställdes under två amerikanska 9-veckor, multicenter, placebokontrollerad, tvådos (200 mg per dag och 400 mg per dag) parallellgrupp, dubbelblinda studier av öppenvårdare som mötte ICD-9 och American Sleep Disorders Association kriterier för narkolepsi (som också överensstämmer med American Psychiatric Association DSM-IV-kriterier). Dessa kriterier inkluderar antingen 1) återkommande dagstoppar eller försvinner i sömn som förekommer nästan dagligen i minst tre månader, plus plötslig bilateral förlust av postural muskelton i samband med intensiv känsla (kataplexi) eller 2) ett klagomål om överdriven sömnighet eller plötslig muskelsvaghet med tillhörande funktioner: sömnförlamning, hypnagogiska hallucinationer, automatiska beteenden, störd större sömn episod; och polysomnografi som visar ett av följande: sömn latenstid mindre än 10 minuter eller snabb ögonrörelse (REM) sömn latens mindre än 20 minuter. För att delta i dessa studier var alla patienter dessutom skyldiga att ha objektivt dokumenterat överdriven sömnighet på dagen, en multipel sömn Latency Test (MSLT) med två eller fler REM-perioder för sömnintrång och frånvaro av någon annan kliniskt signifikant aktiv medicinsk eller psykiatrisk oordning. MSLT, en objektiv polysomnografisk bedömning på dagtid av patientens förmåga att somna i en ostimulerande miljö, mäter latens (i minuter) för att sova börjar i genomsnitt under fyra tester med 2 timmars intervall efter nattetid polysomnografi. För varje testsamling fick personen veta att ligga tyst och försöka sova. Varje testsession avslutades efter 20 minuter om ingen sömn inträffade eller 15 minuter efter sömnens början.
I båda studierna var de primära måtten på effektivitet 1) sömnfördröjning, bedömd med underhåll av vakenhetstest (MWT) och 2) förändringen i patientens totala sjukdomstatus, mätt med Clinical Global Impression of Change (CGI-C). För en framgångsrik studie måste båda åtgärderna visa betydande förbättringar.
MWT mäter latens (i minuter) för att sova börjar i genomsnitt under fyra tester med 2 timmars intervall efter nattlig polysomnografi. För varje testsession ombads ämnet att försöka hålla sig vaken utan att använda extraordinära åtgärder. Varje testsession avslutades efter 20 minuter om ingen sömn inträffade eller 10 minuter efter sömnens början. CGI-C är en 7-punktsskala, centrerad på Ingen förändring, och sträcker sig från mycket mycket värre till mycket förbättrad. Patienterna bedömdes av utvärderare som inte hade tillgång till någon information om patienterna annat än ett mått på deras baslinjens svårighetsgrad. Utvärderarna gavs ingen specifik vägledning om de kriterier de skulle tillämpa vid bedömning av patienter.
Andra bedömningar av effekten inkluderade Multiple Sleep Latency Test (MSLT), Epworth Sleepiness Scale (ESS; en serie frågor utformade för att bedöma graden av sömnighet i vardagliga situationer) Steer Clear Performance Test (SCPT; en datorbaserad utvärdering av en patients förmåga att undvika att träffa hinder i en simulerad körsituation), standard nattlig polysomnografi och patientens dagliga sömnlogg. Patienter utvärderades också med skalan Life of Quality in Narcolepsy (QOLIN), som innehåller det validerade hälsofrågeformuläret SF-36.
Båda studierna visade förbättring i objektiva och subjektiva mått på överdriven sömnighet på dagen för både 200 mg och 400 mg doser jämfört med placebo. Patienter behandlade med endera dosen Provigil visade en statistiskt signifikant förbättrad förmåga att förbli vaken på MWT (alla p-värden <0,001) vid veckor 3, 6, 9 och slutbesök jämfört med placebo och en statistiskt signifikant större global förbättring, enligt betyg på CGI-C-skalan (alla p-värden <0.05).
De genomsnittliga sömnfördröjningarna (i minuter) på MWT vid baslinjen för de två kontrollerade studierna visas i tabell 1 nedan, tillsammans med den genomsnittliga förändringen från baslinjen på MWT vid det sista besöket.
Procentsatserna av patienter som visade någon förbättring på CGI-C i de två kliniska studierna visas i tabell 2 nedan.
Liknande statistiskt signifikanta behandlingsrelaterade förbättringar sågs på andra mått på nedsättning i narkolepsi, inklusive en patient bedömd nivå av sömnighet på dagen på ESS (p <0,001 för varje dos i jämförelse med placebo).
Nattsömn mätt med polysomnografi påverkades inte av användningen av Provigil.
Obstruktiv sömnapné / hypopneasyndrom (OSAHS)
Provigils effektivitet när det gäller att minska den överdrivna sömnigheten i samband med OSAHS fastställdes i två kliniska studier. I båda studierna registrerades patienter som uppfyllde den internationella klassificeringen av sömnstörningar (ICSD) kriterier för OSAHS (som också överensstämmer med American Psychiatric Association DSM-IV kriterier). Dessa kriterier inkluderar antingen, 1) överdriven sömnighet eller sömnlöshet, plus frekventa episoder av nedsatt andas under sömnen, och tillhörande funktioner som hög snarkning, huvudvärk på morgonen och munntorrhet uppvaknande; eller 2) överdriven sömnighet eller sömnlöshet och polysomnografi som visar något av följande: mer än fem obstruktiva apnéer, var och en längre än 10 sekunder, per timme av sömn och ett eller flera av följande: frekventa sömn från sömn förknippade med apnéerna, bradytachykardi och arteriell syre-desaturation i samband med apnéer. Dessutom, för att delta i dessa studier, var alla patienter skyldiga att ha överdriven sömnighet som visat med en poäng â € 10 på Epworth Sleepiness Scale, trots behandling med kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP). Bevis för att CPAP var effektivt för att minska episoder av apné / hypopnea krävdes tillsammans med dokumentation av CPAP-användning.
I den första studien, en 12-veckors placebokontrollerad multicenterstudie, randomiserades totalt 327 patienter för att få Provigil 200 mg / dag, Provigil 400 mg / dag eller matchande placebo. Majoriteten av patienterna (80%) uppfyllde CPAP, definierat som CPAP-användning> 4 timmar / natt på> 70% nätter. Resten var delvis CPAP-kompatibla, definierade som CPAP-användning 30% nätter. CPAP-användning fortsatte under hela studien. De primära måtten på effektiviteten var 1) sömn latenstid, bedömd med MWT (Maintain of Wakefulness Test) och 2) förändring i patientens totala sjukdomsstatus, mätt med den kliniska globala intrycket av förändring (CGI-C) vid vecka 12 eller den slutliga besök. (Ser Kliniska spår, Avsnittet Narkolepsi ovan för en beskrivning av dessa tester.)
Patienter behandlade med Provigil visade en statistiskt signifikant förbättring av förmågan att förbli vaken jämfört med placebobehandlade patienter mätt med MWT (p <0,001) vid slutpunkten [Bord 1]. Patigbehandlade patienter uppvisade också en statistiskt signifikant förbättring av kliniskt tillstånd enligt betyg enligt CGI-C-skalan (p <0,001) [Tabell 2]. De två doserna av Provigil utförde på liknande sätt.
I den andra studien, en 4-veckors placebokontrollerad multicenterstudie, randomiserades 157 patienter till antingen Provigil 400 mg / dag eller placebo. Dokumentation för vanlig CPAP-användning (minst 4 timmar / natt på 70% av nätter) krävdes för alla patienter. Det primära resultatmåttet var förändringen från baslinjen på ESS vid vecka 4 eller sista besök. Baslinjen ESS-poäng för Provigil- och placebogrupperna var 14,2 respektive 14,4. Vid vecka 4 reducerades ESS med 4,6 i Provigil-gruppen och med 2,0 i placebogruppen, en skillnad som var statistiskt signifikant (p <0,0001).
Nattsömn mätt med polysomnografi påverkades inte av användningen av Provigil.
Shift Work Sleep Disorder (SWSD)
Effektiviteten hos Provigil för överdriven sömnighet i samband med SWSD visades i en 12-veckors placebokontrollerad klinisk studie. Totalt 209 patienter med kronisk SWSD randomiserades för att få Provigil 200 mg / dag eller placebo. Alla patienter uppfyllde den internationella klassificeringen av sömnstörningar (ICSD-10) kriterier för kronisk SWSD (som är överensstämmer med American Psychiatric Association DSM-IV kriterier för Circadian Rhythm Sleep Disorder: Shift Work Typ). Dessa kriterier inkluderar 1) antingen: a) ett primärt klagomål om överdriven sömnighet eller sömnlöshet som tillfälligt är förknippat med en arbetsperiod (vanligtvis nattarbete) som inträffar under den vanliga sömnfasen, eller b) polysomnografi och MSLT visar förlust av ett normalt sömn-vakningsmönster (dvs störd kronobiologisk rytmicitet); och 2) ingen annan medicinsk eller psykisk störning står för symptomen, och 3) symptomen inte uppfyller kriterierna för alla andra sömnstörningar som producerar sömnlöshet eller överdriven sömnighet (t.ex. tidzonändring [jet lag] syndrom).
Det bör noteras att inte alla patienter med klagomål på sömnighet som också bedriver skiftarbete uppfyller kriterierna för diagnos av SWSD. I den kliniska prövningen registrerades endast patienter som var symptomatiska i minst 3 månader.
Inskrivna patienter var också skyldiga att arbeta minst 5 nattskift per månad, har överdriven sömnighet vid tiden för deras nattskift (MSLT-poäng <6 minuter) och har sömnlöshet på dagtid dokumenterad av polysomnogram på dagen (PSG).
De primära måtten på effektiviteten var 1) sömn latenstid, bedömd med Multiple Sleep Latency Test (MSLT) utförd under en simulerad nattskift vid vecka 12 eller det sista besöket och 2) förändringen i patientens totala sjukdomstatus, mätt med den kliniska globala intrycket av förändring (CGI-C) vid vecka 12 eller den slutliga besök. Patienter som behandlades med Provigil uppvisade en statistiskt signifikant förlängning i tid till sömnens början jämfört med placebobehandlade patienter, mätt med MSLT på natten [Tabell 1] (p <0,05). Förbättring av CGI-C observerades också vara statistiskt signifikant (p <0,001). (Ser Kliniska spår, Avsnittet Narkolepsi ovan för en beskrivning av dessa tester.)
Dagssömn mätt med polysomnografi påverkades inte av användningen av Provigil.
HTML Urklipp
| Oordning | Mäta | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Placebo | |||
| * Betydligt annorlunda än placebo för alla försök (p <0,01 för alla försök men SWSD, som var p <0,05) | |||||||
| Baseline | Förändra från baslinjen |
Baseline | Förändra från baslinjen |
Baseline | Byt från Baseline |
||
| Narkolepsi jag | MWT | 5.8 | 2.3 | 6.6 | 2.3 | 5.8 | -0.7 |
| Narkolepsi II | MWT | 6.1 | 2.2 | 5.9 | 2.0 | 6.0 | -0.7 |
| OSAHS | MWT | 13.1 | 1.6 | 13.6 | 1.5 | 13.8 | -1.1 |
| SWSD | MSLT | 2.1 | 1.7 | - | - | 2.0 | 0.3 |
| Oordning | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Placebo |
| * Betydligt annorlunda än placebo för alla försök (p <0,01) | |||
| Narkolepsi jag | 64% | 72% | 37% |
| Narkolepsi II | 58% | 60% | 38% |
| OSAHS | 61% | 68% | 37% |
| SWSD | 74% | - | 36% |
topp
Indikationer och användning
Provigil är indicerat för att förbättra vakenheten hos vuxna patienter med överdriven sömnighet i samband med narkolepsi, obstruktiv sömnapné / hypopneasyndrom och sömnsjukdom i skiftarbete.
I OSAHS indikeras Provigil som ett komplement till standardbehandling (er) för den underliggande hindringen. Om kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) är den behandling som valts för en patient, bör en maximal ansträngning behandlas med CPAP under en tillräcklig tidsperiod innan Provigil inleds. Om Provigil används tillsammans med CPAP, är uppmuntran till och periodisk bedömning av CPAP-efterlevnad nödvändig.
I alla fall är noggrann uppmärksamhet på diagnosen och behandlingen av den / de underliggande sömnproblemen (s) störst vikt. Förskrivare bör vara medvetna om att vissa patienter kan ha mer än en sömnstörning som bidrar till deras överdrivna sömnighet.
Effekten av modafinil vid långvarig användning (mer än 9 veckor i kliniska studier med narkolepsi och 12 veckor i kliniska studier med OSAHS och SWSD) har inte systematiskt utvärderats i placebokontrollerade prövningar. Den läkare som väljer att ordinera Provigil under en längre tid hos patienter med narkolepsi, OSAHS eller SWSD bör regelbundet utvärdera långsiktigt användbarhet för den enskilda patienten.
topp
Kontra
Provigil är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot modafinil, armodafinil eller dess inaktiva ingredienser.
topp
varningar
Serious Rash, inklusive Stevens-Johnson Syndrome
Allvarliga utslag som kräver sjukhusvistelse och avbrytande av behandling har rapporterats hos vuxna och barn i samband med användning av modafinil.
Modafinil är inte godkänt för användning hos barn för någon indikation.
I kliniska studier av modafinil var förekomsten av utslag som resulterade i avbrott cirka 0,8% (13 per 1 855) hos barn (ålder <17 år); dessa utslag inkluderade 1 fall av möjligt Stevens-Johnson syndrom (SJS) och 1 fall av uppenbar överkänslighetsreaktion i flera organ. Flera av fallen var förknippade med feber och andra avvikelser (t.ex. kräkningar, leukopeni). Mediantiden för utslag som resulterade i avbrott var 13 dagar. Inga sådana fall observerades bland 380 barn som fick placebo. Inga allvarliga hudutslag har rapporterats i kliniska studier av vuxna (0 per 4 264) av modafinil.
Sällsynta fall av allvarliga eller livshotande utslag, inklusive SJS, Toxic Epidermal Necrolysis (TEN), och Drug Rash with Eosinofili och systemiska symptom (DRESS) har rapporterats hos vuxna och barn i världen efter marknadsföring erfarenhet. Rapporteringsgraden för TEN och SJS förknippad med modafinil-användning, som allmänt accepteras som en underskattning på grund av underrapportering, överstiger bakgrundshändelsefrekvensen. Uppskattningar av bakgrundsfrekvensen för dessa allvarliga hudreaktioner i den allmänna befolkningen varierar mellan 1 till 2 fall per miljon år.
Det finns inga faktorer som är kända för att förutsäga risken för förekomst eller svårighetsgraden av utslag i samband med modafinil. Nästan alla fall av allvarligt utslag i samband med modafinil inträffade inom 1 till 5 veckor efter behandlingsstart. Emellertid har isolerade fall rapporterats efter långvarig behandling (t.ex. 3 månader). Följaktligen kan inte terapiens längd förlita sig som ett sätt att förutsäga den potentiella risken som förklaras av det första utslaget av ett utslag.
Även om godartade utslag också förekommer med modafinil, är det inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt förutsäga vilka utslag som kommer att visa sig vara allvarliga. Följaktligen bör modafinil vanligtvis avbrytas vid det första tecknet på utslag, om inte utslaget uppenbarligen inte är läkemedelsrelaterat. Avbrott av behandlingen kan inte förhindra att ett utslag blir livshotande eller permanent inaktiverar eller desinficerar.
Angioödem och anafylaktoidreaktioner
Ett allvarligt fall av angioödem och ett fall av överkänslighet (med utslag, dysfagi och bronkospasm) var observerades bland 1595 patienter behandlade med armodafinil, R-enantiomeren av modafinil (som är den racemiska blandning). Inga sådana fall observerades i kliniska studier av modafinil. Angioödem har emellertid rapporterats vid eftermarknadsföring med modafinil. Patienter bör rådas att avbryta behandlingen och omedelbart rapportera till sin läkare några tecken eller symtom som antyder angioödem eller anafylaxi (t.ex. svullnad i ansikte, ögon, läppar, tunga eller struphuvud; svårigheter att svälja eller andas; heshet).
Överkänslighetsreaktioner med flera organ
Flerorganers överkänslighetsreaktioner, inklusive minst en dödlighet efter marknadsföring, har haft inträffade i nära temporär associering (median tid för upptäckt 13 dagar: intervall 4-33) till inledningen av modafinil.
Även om det har funnits ett begränsat antal rapporter kan flerorganers överkänslighetsreaktioner leda till sjukhusinläggningar eller vara livshotande. Det finns inga faktorer som är kända för att förutsäga risken för förekomst eller svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner med flera organ som är förknippade med modafinil. Tecken och symtom på denna störning var olika; patienter, men inte uteslutande, presenteras emellertid med feber och utslag i samband med andra organsysteminvolvering. Andra associerade manifestationer inkluderade myokardit, hepatit, abnormiteter i leverfunktionstest, hematologiska avvikelser (t.ex. eosinofili, leukopeni, trombocytopeni), klåda och asteni. Eftersom överkänslighet för flera organ är varierande i uttrycket, kan andra organsystemssymtom och tecken, som inte nämns här, förekomma.
Om man misstänker en överkänslighetsreaktion med flera organ, ska Provigil avbrytas. Även om det inte finns några fallrapporter som indikerar korskänslighet med andra läkemedel som producerar detta syndrom, erfarenheten av läkemedel som är förknippade med överorganisk överkänslighet för flera organ skulle indikera att detta är en möjlighet.
Ihållande sömnighet
Patienter med onormala sömnighetsnivåer som tar Provigil bör informeras om att deras våkningsnivå kanske inte återgår till det normala. Patienter med överdriven sömnighet, inklusive de som tar Provigil, bör ofta omprövas för deras grad av sömnighet och, om lämpligt, rekommenderas att undvika körning eller annan potentiellt farlig aktivitet. Förskrivare bör också vara medvetna om att patienter kanske inte erkänner sömnighet eller dåsighet förrän de direkt ifrågasätts om dåsighet eller sömnighet under specifika aktiviteter.
Psykiatriska symtom
Psykiatriska biverkningar har rapporterats hos patienter som behandlats med modafinil. Biverkningar efter marknadsföring i samband med användning av modafinil har inkluderat mani, illusioner, hallucinationer, självmordstankar och aggression, vissa resulterade i sjukhusvistelse. Många, men inte alla, patienter hade en tidigare psykiatrisk historia. En frisk manlig volontär utvecklade idéer om referens, paranoida illusioner och hörselhallucinationer i samband med flera dagliga 600 mg doser av modafinil och sömnberövning. Det fanns inga bevis på psykos 36 timmar efter avslutad läkemedel.
I databasen för modafinil-kontrollerade vuxna för vuxna, psykiatriska symtom som resulterade i behandlingsstopp (med en frekvens> 0,3%) och rapporterade oftare hos patienter som behandlades med modafinil jämfört med de som behandlades med placebo var ångest (1%), nervositet (1%), sömnlöshet (<1%), förvirring (<1%), agitation (<1%) och depression (<1%). Försiktighet bör iakttas när Provigil ges till patienter med en historia av psykos, depression eller mani. Man bör överväga eventuell uppkomst eller förvärring av psykiatriska symtom hos patienter som behandlas med Provigil. Om psykiatriska symtom utvecklas i samband med administrering av Provigil, överväg att avbryta Provigil.
topp
försiktighetsåtgärder
Diagnostik av sömnstörningar
Provigil ska endast användas till patienter som har gjort en fullständig utvärdering av deras överdrivna sömnighet och hos vilka a diagnos av antingen narkolepsi, OSAHS och / eller SWSD har gjorts i enlighet med ICSD- eller DSM-diagnostiska kriterier (se Kliniska spår). En sådan utvärdering består vanligtvis av en fullständig historik och fysisk undersökning, och den kan kompletteras med tester i laboratorieinställningar. Vissa patienter kan ha mer än en sömnstörning som bidrar till deras överdrivna sömnighet (t.ex. OSAHS och SWSD sammanfaller hos samma patient).
Allmän
Även om modafinil inte har visats producera funktionsnedsättning, kan något läkemedel som påverkar CNS förändra bedömning, tänkande eller motorisk färdighet. Patienter bör vara försiktiga med att använda en bil eller annan farlig maskin tills de är det rimligt säkert att Provigil-terapi inte kommer att påverka deras förmåga att delta i sådant negativt aktiviteter.
CPAP-användning för patienter med OSAHS
I OSAHS indikeras Provigil som ett komplement till standardbehandling (er) för den underliggande hindringen. Om kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) är den behandling som valts för en patient, bör en maximal ansträngning behandlas med CPAP under en tillräcklig tidsperiod innan Provigil inleds. Om Provigil används tillsammans med CPAP, är uppmuntran till och periodisk bedömning av CPAP-efterlevnad nödvändig.
Kardiovaskulära systemet
Modafinil har inte utvärderats hos patienter som nyligen har haft hjärtinfarkt eller instabil angina, och sådana patienter bör behandlas med försiktighet.
I kliniska studier av Provigil, tecken och symtom inklusive bröstsmärta, hjärtklappning, dyspné och kortvarig ischemi T-vågförändringar på EKG observerades hos tre försökspersoner i samband med mitralklappsprolaps eller vänster ventrikulär hypertrofi. Det rekommenderas att Provigil-tabletter inte används till patienter med historik om vänster ventrikulär hypertrofi eller i patienter med mitral ventilprolaps som har upplevt mitralventil prolaps-syndrom när de tidigare fått CNS stimulantia. Sådana tecken kan inkludera men är inte begränsade till ischemiska EKG-förändringar, bröstsmärta eller arytmi. Om ett nytt av dessa symtom inträffar, överväg hjärtutvärdering.
Blodtrycksövervakning i kortvariga (<3 månader) kontrollerade studier visade ingen kliniskt signifikant förändringar i genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck hos patienter som får Provigil jämfört med placebo. En retrospektiv analys av användningen av antihypertensiv medicinering i dessa studier visade emellertid att en större andel av patienter på Provigil krävde ny eller ökad användning av antihypertensiva läkemedel (2,4%) jämfört med patienter på placebo (0,7%). Differentialanvändningen var något större när endast studier i OSAHS inkluderades, med 3,4% av patienterna på Provigil och 1,1% av patienterna på placebo som kräver sådana förändringar vid användning av antihypertensiv medicin. Ökad övervakning av blodtrycket kan vara lämpligt för patienter på Provigil.
Patienter som använder steroida preventivmedel
Effekten av steroida preventivmedel kan minskas vid användning med Provigil tabletter och under en månad efter avslutad behandling (se försiktighetsåtgärder, Läkemedelsinteraktioner). Alternativa eller samtidiga preventivmetoder rekommenderas för patienter som behandlas med Provigil-tabletter och under en månad efter avslutad Provigil.
Patienter som använder Cyclosporine
Blodnivåerna av cyklosporin kan sänkas när de används tillsammans med Provigil (se försiktighetsåtgärder, Läkemedelsinteraktioner). Övervakning av cirkulerande cyklosporinkoncentrationer och lämplig dosjustering för cyklosporin bör övervägas när dessa läkemedel används samtidigt.
Patienter med svårt nedsatt leverfunktion
Hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, med eller utan skrump (Se Klinisk farmakologi), Provigil ska administreras i en reducerad dos (se Dosering och administrering).
Patienter med svårt nedsatt njurfunktion
Det finns otillräcklig information för att fastställa säkerhet och effekt av dosering hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion. (För farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion, se Klinisk farmakologi.)
Äldre patienter
Hos äldre patienter kan eliminering av modafinil och dess metaboliter minskas till följd av åldrande. Därför bör hänsyn tas till användningen av lägre doser i denna population. (Ser Klinisk farmakologi och Dosering och administrering).
Information för patienter
Läkare rekommenderas att diskutera följande problem med patienter som de föreskriver Provigil för.
Provigil är indicerat för patienter som har onormala sömnighetsnivåer. Provigil har visat sig förbättra, men eliminerar inte denna onormala tendens att somna. Därför bör patienter inte ändra sitt tidigare beteende med avseende på potentiellt farliga aktiviteter (t.ex. körning, drift av maskiner) eller annat aktiviteter som kräver lämpliga nivåer av vakenhet, tills och om inte behandling med Provigil har visat sig ge nivåer av vakenhet som tillåter sådan aktiviteter. Patienter bör informeras om att Provigil inte ersätter sömn.
Patienter bör informeras om att det kan vara kritiskt att de fortsätter att ta sina tidigare föreskrivna behandlingar (t.ex. patienter med OSAHS som får CPAP bör fortsätta att göra det).
Patienter ska informeras om tillgängligheten av en patientinformationsbroschyr och de bör instrueras att läsa broschyren innan de tar Provigil.
Patienter bör rådas att kontakta sin läkare om de upplever bröstsmärta, utslag, depression, ångest eller tecken på psykos eller mani.
Graviditet
Patienter bör rådas att meddela sin läkare om de blir gravida eller avser att bli gravida under behandlingen. Patienter bör vara försiktiga när det gäller den potentiella ökade risken för graviditet vid användning av steroida preventivmedel (inklusive depå eller implanterbart) preventivmedel) med Provigil och i en månad efter avslutad behandling (se Karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet och Graviditet).
Amning
Patienter bör informeras om att informera sin läkare om de ammar ett spädbarn.
Samtidig medicinering
Patienter bör rådas att informera sin läkare om de tar eller planerar att ta någon receptbelagda eller receptfria läkemedel, på grund av potentialen för interaktioner mellan Provigil och andra droger.
Alkohol
Patienter bör informeras om att användningen av Provigil i kombination med alkohol inte har studerats. Patienter bör informeras om att det är skonsamt att undvika alkohol när de tar Provigil.
Allergiska reaktioner
Patienter bör rådas att sluta ta Provigil och meddela sin läkare om de utvecklar ett utslag, nässelfeber, munsår, blåsor, skalande hud, svårigheter att svälja eller andas eller en relaterad allergisk fenomen.
Läkemedelsinteraktioner
CNS aktiva läkemedel
metylfenidat
I en engångsstudie på friska frivilliga, samtidig administration av modafinil (200 mg) med metylfenidat (40 mg) orsakade inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken för någon av dessa läkemedel. Absorptionen av Provigil kan emellertid försenas med ungefär en timme när den administreras tillsammans med metylfenidat.
I en flerdosstudie, steady-state-studie på friska frivilliga, administrerades modafinil en gång dagligen vid 200 mg / dag under 7 dagar följt av 400 mg / dag under 21 dagar. Administrering av metylfenidat (20 mg / dag) under dagarna 22-28 av modafinilbehandling 8 timmar efter den dagliga dosen av modafinil orsakade inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken för modafinil.
dextroamfetamin
I en engångsstudie på friska frivilliga, samtidigt administrering av modafinil (200 mg) med dextroamphetamin (10 mg) orsakade inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken för någon av dessa läkemedel. Absorptionen av Provigil kan emellertid försenas med ungefär en timme när den administreras tillsammans med dextroamphetamin.
I en flerdosstudie, steady-state-studie på friska frivilliga, administrerades modafinil en gång dagligen vid 200 mg / dag under 7 dagar följt av 400 mg / dag under 21 dagar. Administrering av dextroamphetamin (20 mg / dag) under dagarna 22-28 av modafinilbehandling 7 timmar efter den dagliga dosen av modafinil orsakade inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken för modafinil.
klomipramin
Samtidig administrering av en enda dos klomipramin (50 mg) den första av tre dagars behandling med modafinil (200 mg / dag) hos friska frivilliga visade inte någon effekt på farmakokinetiken för någon av läkemedlen. En incident av ökade nivåer av klomipramin och dess aktiva metabolit desmetylklomipramin har emellertid rapporterats hos en patient med narkolepsi under behandling med modafinil.
triazolam
I läkemedelsinteraktionsstudien mellan Provigil och etinylöstradiol (EE2), på samma dagar som de för plasmaprövningen för farmakokinetiken för EE2 administrerades också en enda dos triazolam (0,125 mg). Genomsnittligt Cmax och AUC0-p för triazolam minskade med 42% respektive 59%, och dess eliminationshalveringstid minskade med ungefär en timme efter modafinilbehandlingen.
Monoamine Oxidase (MAO) Hämmare
Interaktionsstudier med monoaminoxidashämmare har inte utförts. Därför bör försiktighet vidtas vid samtidig administrering av MAO-hämmare och modafinil.
Andra droger
warfarin
Det fanns inga signifikanta förändringar i de farmakokinetiska profilerna för R- och S-warfarin hos friska försökspersoner som fick en enda dos racemisk warfarin (5 mg) efter kronisk administrering av modafinil (200 mg / dag i 7 dagar följt av 400 mg / dag under 27 dagar) relativt profilerna hos individer placebo. Emellertid rekommenderas mer frekvent övervakning av protrombintider / INR när Provigil administreras samtidigt med warfarin (se Klinisk farmakologi, Farmakokinetik, läkemedelsinteraktioner).
Etinyl Estradiol
Administrering av modafinil till kvinnliga frivilliga en gång dagligen vid 200 mg / dag under 7 dagar följt av 400 mg / dag under 21 dagar resulterade i en genomsnittlig minskning av Cmax på 11% och 18% minskning av AUC0-24 av etinylöstradiol (EE2; 0,035 mg; administreras oralt med norgestimate). Det fanns ingen uppenbar förändring i eliminationsgraden för etinylöstradiol.
Cyclosporine
Ett fall av en interaktion mellan modafinil och cyklosporin, ett substrat av CYP3A4, har rapporterats hos en 41 år gammal kvinna som genomgått en organtransplantation. Efter en månad administrering av 200 mg / dag modafinil minskades cyklosporinblodnivåerna med 50%. Interaktionen antogs bero på den ökade metabolismen av cyklosporin, eftersom ingen annan faktor som förväntades påverka läkemedlets disposition hade förändrats. Dosjustering för cyklosporin kan behövas.
Potentiella interaktioner med läkemedel som hämmar, inducerar eller metaboliseras av cytokrom P-450 isoenzymer och andra leverenzymer
I in vitro-studier som använde primära humana hepatocytkulturer, visades modafinil något inducera CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4 på ett koncentrationsberoende sätt. Även om induktionsresultat baserat på in vitro-experiment inte nödvändigtvis förutsäger respons in vivo, är försiktighet måste utövas när Provigil administreras tillsammans med läkemedel som är beroende av dessa tre enzymer för deras undanröjning. Specifikt kan lägre blodnivåer av sådana läkemedel resultera (se andra läkemedel, Cyclosporineabo ovan).
Exponering av humana hepatocyter för modafinil in vitro gav en uppenbar koncentrationsrelaterad undertryckning av expression av CYP2C9-aktivitet vilket antyder att det finns en potential för en metabolisk interaktion mellan modafinil och substraten i detta enzym (t.ex. S-warfarin och fenytoin). I en efterföljande klinisk studie på friska frivilliga visade inte kronisk modafinilbehandling någon signifikant effekt på farmakokinetiken för warfarin i enstaka dos jämfört med placebo (se försiktighetsåtgärder, Drug Interactions, Warfarin).
In vitro-studier som använde mänskliga levermikrosomer visade att modafinil reversibelt inhiberade CYP2C19 vid farmakologiskt relevanta koncentrationer av modafinil. CYP2C19 hämmas också reversibelt, med liknande styrka, av en cirkulerande metabolit, modafinilsulfon. Även om de maximala plasmakoncentrationerna av modafinil sulfon är mycket lägre än för moder modafinil, skulle den kombinerade effekten av båda föreningarna kunna producera långvarig partiell hämning av enzym. Läkemedel som till stor del elimineras via CYP2C19-metabolism, såsom diazepam, propranolol, fenytoin (även via CYP2C9) eller S-mephenytoin kan ha långvarig eliminering vid samtidig administrering med Provigil och kan kräva dosdosering och övervakning för toxicitet.
Tricykliska antidepressiva medel
CYP2C19 tillhandahåller också en hjälpväg för metabolismen av vissa tricykliska antidepressiva medel (t.ex. klomipramin och desipramin) som huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6. Hos patienter med tricyklisk behandling som saknar CYP2D6 (dvs de som är dåliga metabolisatorer av debrisoquin; 7-10% av den kaukasiska befolkningen; likadana eller lägre i andra populationer) kan mängden metabolism genom CYP2C19 ökas avsevärt. Provigil kan orsaka förhöjning av halterna av tricykliska medel i denna undergrupp av patienter. Läkare bör vara medvetna om att en minskning av dosen av tricykliska medel kan behövas hos dessa patienter.
På grund av den partiella involveringen av CYP3A4 i metabolisk eliminering av modafinil, samtidigt administrerande av potenta inducerare av CYP3A4 (t.ex. karbamazepin, fenobarbital, rifampin) eller hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol) kan förändra plasmanivåerna för modafinil.
Karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet
Karcinogenicitet
Karcinogenicitetsstudier genomfördes där modafinil administrerades i kosten till möss under 78 veckor och till råttor under 104 veckor i doser av 6, 30 och 60 mg / kg / dag. Den högsta studerade dosen är 1,5 (mus) eller 3 (råtta) gånger större än den rekommenderade dagliga dosen av modafinil (200 mg) för vuxna på mg / m2-basis. Det fanns inga bevis för tumörgenes i samband med modafinil-administration i dessa studier. Eftersom musstudien använde en otillräcklig hög dos som inte var representativ för en maximalt tolererad dos, genomfördes en efterföljande karcinogenicitetsstudie i Tg. AC-transgen mus. Doser utvärderade i Tg. AC-analys var 125, 250 och 500 mg / kg / dag, administrerad dermalt. Det fanns inga bevis på tumörgenicitet associerad med modafinil-administration; emellertid kanske denna hudmodell inte tillräckligt bedömer den karcinogena potentialen hos ett oralt administrerat läkemedel.
mutagenes
Modafinil visade inga bevis för mutagen eller klastogen potential i en serie in vitro (dvs bakteriell omvänd mutationsanalys, muslymfom-tk-analys, kromosomavvikelse analys i humana lymfocyter, celltransformationsanalys i BALB / 3T3-musembryo-celler) analyser i frånvaro eller närvaro av metabolisk aktivering, eller in vivo (musbenmärgsmikronukleus) analyser. Modafinil var också negativt i den oplanerade DNA-syntesanalysen i hepatocyter från råtta.
Försämring av fertilitet
Oral administrering av modafinil (doser upp till 480 mg / kg / dag) till hanråttor och honråttor före och genomgående parning, och fortsätter hos kvinnor genom graviditetsdag 7 gav en ökning av tiden för att para sig som högst dos; inga effekter observerades på andra fertilitets- eller reproduktionsparametrar. Ingen effektdosen på 240 mg / kg / dag var associerad med en plasmamodafinil-exponering (AUC) ungefär lika stor som hos människor vid den rekommenderade dosen på 200 mg.
Graviditet
Graviditet kategori C:
I studier utförda på råttor och kaniner observerades utvecklingstoxicitet vid kliniskt relevant exponering.
Modafinil (50, 100 eller 200 mg / kg / dag) administrerat oralt till gravida råttor under hela organogenesen orsakade, i frånvaro av maternell toxicitet, en ökning av resorptioner och en ökad förekomst av viscerala och skelettvariationer i avkomman som högst dos. Den högre dosen utan effekt för embryofetaltoxicitet hos råtta var associerad med en plasma modafinil exponering ungefär 0,5 gånger AUC hos människor i den rekommenderade dagliga dosen (RHD) av 200 mg I en efterföljande studie på upp till 480 mg / kg / dag (plasmamodafinil exponering ungefär 2 gånger AUC hos människor vid RHD) observerades inga negativa effekter på embryofetaltillväxt.
Modafinil administreras oralt till gravida kaniner under hela organogenesperioden i doser av 45, 90 och 180 mg / kg / dag ökade förekomsten av fosterets strukturella förändringar och embryofetal död vid högsta dos. Den högsta dosen utan effekt för utvecklingstoxicitet var associerad med en plasma-modafinil AUC ungefär lika med AUC hos människor vid RHD.
Oral administrering av armodafinil (R-enantiomeren av modafinil; 60, 200 eller 600 mg / kg / dag) till gravida råttor under hela organogenesperioden resulterade i ökade incidenter av fetala viscerala och skelettvariationer vid mellanliggande dos eller större och minskade fetala kroppsvikt som högst dos. Ingen effektdos för embryofetal utvecklingstoxicitet hos råtta var associerad med en plasma-armodafinil exponering (AUC) ungefär en tiondel gånger AUC för armodafinil hos människor behandlade med modafinil vid RHD.
Modafinil-administration till råttor under hela graviditeten och amning vid orala doser upp till 200 mg / kg / dag resulterade i minskad livskraft hos avkomman i doser större än 20 mg / kg / dag (plasma-modafinil AUC ungefär 0,1 gånger AUC hos människor vid RHD). Inga effekter på postnatal utvecklings- och neurobevektionsparametrar observerades hos överlevande avkommor.
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Två fall av intrauterin tillväxtfördröjning och ett fall av spontan abort har rapporterats i samband med armodafinil och modafinil. Även om farmakologin för modafinil och armodafinil inte är identisk med den för de sympatomimetiska aminerna, delar de vissa farmakologiska egenskaper med denna klass. Vissa av dessa läkemedel har associerats med intrauterin tillväxtfördröjning och spontana aborter. Huruvida de rapporterade fallen är drogrelaterade är okänt.
Modafinil ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.
Arbetskraft och leverans
Effekten av modafinil på förlossning och leverans hos människor har inte systematiskt undersökts.
Ammande mödrar
Det är inte känt om modafinil eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk bör försiktighet iakttas när Provigil-tabletter ges till en ammande kvinna.
Pediatrisk användning
Säkerhet och effektivitet hos barn under 16 år har inte fastställts. Allvarliga hudutslag, inklusive erythema multiforme major (EMM) och Stevens-Johnsons syndrom (SJS) har förknippats med användning av modafinil hos barn. varningar, Serious Rash, inklusive Stevens-Johnson Syndrome).
I en kontrollerad 6-veckorsstudie behandlades 165 barn (5-17 år) med narkolepsi med modafinil (n = 123) eller placebo (n = 42). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader som gynnade modafinil jämfört med placebo vid förlängning av sömnfördröjningen uppmätt med MSLT eller i uppfattningar om sömnighet som bestäms av den kliniska globala intryckskliniker-skalan (CGI-C).
I de kontrollerade och öppen märkta kliniska studierna behandlades nya biverkningar av det psykiatriska och nervsystemet inkluderade Tourettes syndrom, sömnlöshet, fientlighet, ökad kataplexi, ökade hypnagogiska hallucinationer och självmord tankar. Övergående leukopeni, som försvann utan medicinsk intervention, observerades också. I den kontrollerade kliniska studien upplevde 3 av 38 flickor, 12 år eller äldre, behandlade med modafinil dysmenorré jämfört med 0 av 10 flickor som fick placebo.
Geriatrisk användning
Säkerhet och effektivitet hos personer över 65 år har inte fastställts. Erfarenhet hos ett begränsat antal patienter som var över 65 år i kliniska studier visade en förekomst av biverkningar liknande andra åldersgrupper.
topp
Negativa reaktioner
Modafinil har utvärderats för säkerhet hos över 3500 patienter, av vilka mer än 2000 patienter med överdrivet sömnighet associerad med primära sömnstörningar och vakenhet gavs minst en dos av modafinil. I kliniska studier har modafinil visat sig vara allmänt väl tolererat och de flesta biverkningar var milt till måttligt.
De vanligaste observerade biverkningarna (5%) förknippade med användning av Provigil oftare än placebobehandlade patienter i placebokontrollerade kliniska studier på primära sömnstörningar och vakenhet var huvudvärk, illamående, nervositet, rinit, diarré, ryggsmärta, ångest, sömnlöshet, yrsel och dyspepsi. Profilen för biverkningar var liknande i dessa studier.
I de placebokontrollerade kliniska studierna avbröts 74 av de 934 patienterna (8%) som fick Provigil på grund av en biverkning jämfört med 3% av patienterna som fick placebo. De vanligaste orsakerna till avbrott som inträffade i högre takt för Provigil än placebo patienter var huvudvärk (2%), illamående, ångest, yrsel, sömnlöshet, bröstsmärta och nervositet (vardera <1%). I en kanadensisk klinisk prövning, en 35 år gammal fetma narkoleptisk hane med en tidigare historia av synkopiska episoder upplevde en 9-sekunders episod av asystol efter 27 dagars modafinilbehandling (300 mg / dag uppdelad doser).
Insidens i kontrollerade försök
Följande tabell (tabell 3) visar de negativa upplevelserna som inträffade med en hastighet av 1% eller mer och var mer frekvent hos vuxna patienter behandlade med Provigil än hos placebobehandlade patienter i den huvudsakliga, placebokontrollerade kliniska prövningar.
Förskrivaren bör vara medveten om att siffrorna som anges nedan inte kan användas för att förutsäga frekvensen av negativa upplevelser i genom vanlig medicinsk praxis, där patientens egenskaper och andra faktorer kan skilja sig från de som uppstår under kliniska studier. På liknande sätt kan de angivna frekvenserna inte direkt jämföras med siffror erhållna från andra kliniska undersökningar som involverar olika behandlingar, användningar eller utredare. Genomgång av dessa frekvenser ger emellertid förskrivare en grund för att uppskatta det relativa bidraget från läkemedels- och icke-läkemedelsfaktorer till förekomsten av biverkningar i den studerade befolkningen.
| Kroppssystem | Föredragen term | modafinil (n = 934) |
Placebo (n = 567) |
| * Sex dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier på narkolepsi, OSAHS och SWSD. 1 Händelser rapporterade av minst 1% av patienterna som behandlades med Provigil och som var vanligare än i placebogruppen ingår; förekomsten avrundas till närmaste 1%. Terminologin för negativa erfarenheter kodas med en standardmodifierad COSTART Dictionary. Händelser för vilka Provigil-incidensen var minst 1%, men lika med eller mindre än placebo listas inte i tabellen. Dessa händelser inkluderade följande: infektion, smärta, oavsiktlig skada, buksmärta, hypotermi, allergisk reaktion, asteni, feber, virusinfektion, nacksmärta, migrän, onormal elektrokardiogram, hypotoni, tandstörning, kräkningar, parodontal abscess, ökad aptit, ekkymos, hyperglykemi, perifert ödem, viktminskning, vikt förstärkning, myalgia, benkramper, artrit, kataplexi, tänkande avvikelser, sömnstörning, ökad hosta, bihåleinflammation, dyspné, bronkit, utslag, konjunktivit, öronsmärta, dysmenorré4, urinvägsinfektion. 2 Förhöjda leverenzymer. 3 Oro-ansikts dyskinesier. 4 Incidens justerad för kön. | |||
| Kropp som helhet | Huvudvärk | 34% | 23% |
| Ryggont | 6% | 5% | |
| Influensasyndrom | 4% | 3% | |
| Bröstsmärta | 3% | 1% | |
| Frossa | 1% | 0% | |
| Halsstyvhet | 1% | 0% | |
| hjärt | hypertension | 3% | 1% |
| takykardi | 2% | 1% | |
| Hjärtklappning | 2% | 1% | |
| vasodilatation | 2% | 0% | |
| Digestive | Illamående | 11% | 3% |
| Diarre | 6% | 5% | |
| Dyspepsi | 5% | 4% | |
| Torr mun | 4% | 2% | |
| Anorexi | 4% | 1% | |
| Förstoppning | 2% | 1% | |
| Onormal leverfunktion2 | 2% | 1% | |
| gasbildning | 1% | 0% | |
| Munsår | 1% | 0% | |
| Törst | 1% | 0% | |
| Hemic / Lymfatiska | eosinofili | 1% | 0% |
| Metabolisk / Nutritional | Ödem | 1% | 0% |
| Nervös | Nervositet | 7% | 3% |
| Sömnlöshet | 5% | 1% | |
| Ångest | 5% | 1% | |
| Yrsel | 5% | 4% | |
| Depression | 2% | 1% | |
| parestesi | 2% | 0% | |
| Sömnighet | 2% | 1% | |
| hypertoni | 1% | 0% | |
| dyskinesi3 | 1% | 0% | |
| hyperkinesi | 1% | 0% | |
| Agitation | 1% | 0% | |
| Förvirring | 1% | 0% | |
| Darrning | 1% | 0% | |
| Emotionell labilitet | 1% | 0% | |
| Vertigo | 1% | 0% | |
| Respiratory | rinit | 7% | 6% |
| Faryngit | 4% | 2% | |
| Lungstörning | 2% | 1% | |
| näsblod | 1% | 0% | |
| Astma | 1% | 0% | |
| Hud / bihang | Svettas | 1% | 0% |
| Herpes simplex | 1% | 0% | |
| Special Senses | amblyopi | 1% | 0% |
| Onormal vision | 1% | 0% | |
| Smak perversion | 1% | 0% | |
| Ögonsmärta | 1% | 0% | |
| urogenital | Urinabnormitet | 1% | 0% |
| hematuri | 1% | 0% | |
| pyuri | 1% | 0% |
Dosberoende av biverkningar
I de vuxna placebokontrollerade kliniska studierna som jämförde doser på 200, 300 och 400 mg / dag av Provigil och placebo, de enda biverkningarna som tydligt var dosrelaterade var huvudvärk och ångest.
Vitala teckenändringar
Medan det inte skedde någon jämn förändring i medelvärdena för hjärtfrekvens eller systoliskt och diastoliskt blodtryck, kravet på antihypertensiv medicinering var något större hos patienter på Provigil jämfört med placebo (se försiktighetsåtgärder).
Viktförändringar
Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i kroppsviktförändring hos patienter som behandlades med Provigil jämfört med placebobehandlade patienter i de placebokontrollerade kliniska studierna.
Laboratorieändringar
Parametrar för klinisk kemi, hematologi och urinalys övervakades i fas 1, 2 och 3 studier. I dessa studier visade man sig att de genomsnittliga plasmanivåerna av gammaglututyltransferas (GGT) och alkaliskt fosfatas (AP) var högre efter administrering av Provigil, men inte placebo. Några försökspersoner hade dock GGT- eller AP-höjder utanför det normala intervallet. Förändringar till högre, men inte kliniskt signifikant onormala, GGT- och AP-värden verkade öka med tiden i befolkningen som behandlades med Provigil i de kliniska fas 3-studierna. Inga skillnader var synliga i alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, totalt protein, albumin eller totalt bilirubin.
EKG-förändringar
Inget behandlingsmönster av EKG-abnormiteter hittades i placebokontrollerade kliniska studier efter administrering av Provigil.
Rapporter om postmarknadsföring
Följande biverkningar har identifierats under användning av Provigil efter godkännande. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek, är det inte möjligt att tillförlitligt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband till läkemedelseksponering. Beslut om att inkludera dessa reaktioner i märkning baseras vanligtvis på en eller flera av följande faktorer: (1) reaktionens allvar, (2) rapporteringsfrekvens eller (3) orsakssammanhang till Provigil.
Hematolog: agranulocytos
topp
Drogmissbruk och beroende
Kontrollerad ämnesklass
Modafinil (Provigil) listas i schema IV i lagen om kontrollerade ämnen.
Missbruk av potential och beroende
Förutom dess vakenhetsfrämjande effekt och ökade rörelseaktivitet hos djur, producerar Provigil psykoaktiva och euforiska effekter, förändringar i humör, uppfattning, tänkande och känslor som är typiska för andra CNS-stimulanser. I in vitro-bindningsstudier binder modafinil till dopaminåterupptagningsstället och orsakar en ökning av extracellulär dopamin, men ingen ökning i dopaminfrisättning. Modafinil förstärker, vilket framgår av dess självadministrering hos apor som tidigare utbildats för att själv administrera kokain. I vissa studier diskriminerades modafinil också delvis som stimulerande. Läkare bör följa patienter noga, särskilt de som har haft drogmissbruk och / eller stimulerande medel (t.ex. metylfenidat, amfetamin eller kokain). Patienter bör observeras för tecken på missbruk eller missbruk (t.ex. ökning av doser eller läkemedelssökande beteende).
Missbrukspotentialen för modafinil (200, 400 och 800 mg) bedömdes i förhållande till metylfenidat (45 och 90 mg) i en slutenvårdsstudie hos individer med erfarenhet av missbruk. Resultaten från den kliniska studien visade att modafinil gav psykoaktiva och euforiska effekter och känslor i överensstämmelse med andra schemalagda CNS-stimulanter (metylfenidat).
Uttag
Effekterna av tillbakadragande av modafinil övervakades efter 9 veckors användning av modafinil i en amerikansk fas 3-kontrollerad klinisk studie. Inga specifika symtom på abstinens observerades under 14 dagars observation, även om sömnighet återkom hos narkoleptiska patienter.
topp
överdosering
Mänsklig erfarenhet
I kliniska studier har totalt 151 protokollspecifika doser varierat från 1000 till 1600 mg / dag (5 till 8 gånger den rekommenderade dagliga dosen av 200 mg) har administrerats till 32 personer, inklusive 13 personer som fick doser av 1000 eller 1200 mg / dag under 7 till 21 i följd dagar. Dessutom inträffade flera avsiktliga akuta överdoser; de två största var 4500 mg och 4000 mg tagna av två personer som deltar i studier med utländsk depression. Ingen av dessa studiepersoner upplevde några oväntade eller livshotande effekter. Biverkningar som rapporterades vid dessa doser inkluderade excitation eller agitation, sömnlöshet och svaga eller måttliga förhöjningar i hemodynamiska parametrar. Andra observerade högdoseffekter i kliniska studier har inkluderat ångest, irritabilitet, aggressivitet, förvirring, nervositet, skakning, hjärtklappning, sömnstörningar, illamående, diarré och minskad protrombin tid.
Från erfarenheten efter marknadsföring har inga rapporter rapporterats om dödliga överdoser med modafinil enbart (doser upp till 12 gram). Överdoser med flera läkemedel, inklusive modafinil, har lett till dödliga resultat. Symtom som oftast medföljer överdosering av modafinil, ensam eller i kombination med andra läkemedel har inkluderat: sömnlöshet; symptom i centrala nervsystemet såsom rastlöshet, desorientering, förvirring, upphetsning och hallucination; matsmältningsförändringar såsom illamående och diarré; och kardiovaskulära förändringar såsom takykardi, bradykardi, hypertoni och bröstsmärta.
Fall av intag / överdosering av misstag har rapporterats hos barn så små som 11 månader. Det högsta rapporterade oavsiktliga intaget på basis av mg / kg inträffade hos en treårig pojke som intog 800-1000 mg (50-63 mg / kg) modafinil. Barnet förblev stabilt. Symtomen förknippade med överdos hos barn liknade de som observerades hos vuxna.
Hantering av överdosering
Ingen specifik motgift mot de toxiska effekterna av överdosering av modafinil har hittills identifierats. Sådana överdoser bör hanteras med främst stödjande vård, inklusive kardiovaskulär övervakning. Om det inte finns några kontraindikationer, bör inducerad emes eller gastrisk sköljning övervägas. Det finns inga data som tyder på användningen av dialys eller urinsurning eller alkalinisering för att förbättra läkemedels eliminering. Läkaren bör överväga att kontakta ett giftkontrollcenter för behandling av överdosering.
topp
Dosering och administrering
Den rekommenderade dosen Provigil är 200 mg som ges en gång om dagen.
För patienter med narkolepsi och OSAHS bör Provigil tas som en enda dos på morgonen.
För patienter med SWSD bör Provigil tas ungefär 1 timme innan arbetsskiftet påbörjas.
Doser upp till 400 mg / dag, ges som en enda dos, har tolererats väl, men det finns inget konsekvent bevis för att denna dos ger ytterligare fördelar utöver den för 200 mg-dosen (se Klinisk farmakologi och Kliniska spår).
allmänna överväganden
Dosjustering bör övervägas för samtidig medicinering som är substrat för CYP3A4, såsom triazolam och cyklosporin (se försiktighetsåtgärder, Läkemedelsinteraktioner).
Läkemedel som till stor del elimineras via CYP2C19-metabolism, såsom diazepam, propranolol, fenytoin (även via CYP2C9) eller S-mephenytoin kan ha långvarig eliminering vid samtidig administrering med Provigil och kan kräva dosdosering och övervakning för toxicitet.
Hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion ska dosen av Provigil minskas till hälften av den som rekommenderas för patienter med normal leverfunktion (se CKlinisk farmakologi och försiktighetsåtgärder).
Det finns otillräcklig information för att fastställa säkerhet och effekt av dosering hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se Klinisk farmakologi och försiktighetsåtgärder).
Hos äldre patienter kan eliminering av Provigil och dess metaboliter minskas till följd av åldrande. Därför bör hänsyn tas till användningen av lägre doser i denna population (se Klinisk farmakologi och försiktighetsåtgärder).
topp
Hur levereras
Provigil® (modafinil) Tabletter
100 mg: Varje kapselformad, vit, obelagd tablett präglas med "Provigil" på ena sidan och "100 MG" på den andra.
NDC 63459-101-01 - Flaskor på 100
200 mg: Varje kapselformad, vit, målad, obelagd tablett är präglat med "Provigil" på ena sidan och "200 MG" på den andra.
NDC 63459-201-01 - Flaskor på 100
Förvaras vid 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F).
Tillverkad för:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA 19355
U.S. patent nr. RE37,516 / 4 927 855
© Cephalon, Inc., 2008. Alla rättigheter förbehållna
PROV-011
Senast uppdaterad: 03/08
Provigil (modafinil) patientinformationsblad (på vanligt engelska)
Detaljerad information om Tecken, symtom, orsaker, behandling av sömnstörningar
Informationen i denna monografi är inte avsedd att täcka alla möjliga användningar, anvisningar, försiktighetsåtgärder, läkemedelsinteraktioner eller negativa effekter. Denna information är generaliserad och är inte avsedd som specifik medicinsk rådgivning. Om du har frågor om läkemedlen du tar eller vill ha mer information, kontakta din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
tillbaka till:
~ alla artiklar om sömnstörningar
