Janumet för behandling av diabetes

Varumärke: Janumet
Generiskt namn: Sitagliptin och Metformin hydroklorid

Innehåll:
Indikationer och användning
Dosering och administrering
Doseringsformer och styrkor
Kontra
Varningar och försiktighetsåtgärder
Negativa reaktioner
Läkemedelsinteraktioner
Användning i specifika befolkningar
Överdos
Beskrivning
Farmakologi
Icke-klinisk toxikologi
Kliniska studier
Hur levereras
Patientrådgivningsinformation

Janumet, Sitagliptin och Metformin Hydrochloride, patientinformation (på vanligt engelska)

VARNING: LAKTISK ACIDOS

Lactic acidosis är en sällsynt men allvarlig komplikation som kan uppstå på grund av metforminansamling. Risken ökar med tillstånd som sepsis, uttorkning, överskott av alkoholintag, leverinsufficiens, nedsatt njurfunktion och akut hjärtsvikt.

Uppkomsten är ofta subtil, åtföljs endast av ospecifika symtom som sjukdom, myalgier, andningsbesvär, ökande somnolens och ospecifik buksbesvär. Laboratorieavvikelser inkluderar lågt pH, ökat anjongap och förhöjd blodlaktat.

Om man misstänker acidos, Janumet

¹ ska avbrytas och patienten omedelbart läggas in på sjukhus. [Ser Varningar och försiktighetsåtgärder]

Indikationer och användning

Janumet indikeras som en tillsats till kost och träning för att förbättra glykemisk kontroll hos vuxna med typ 2-diabetes mellitus när behandling med både sitagliptin och metformin är lämplig. [Ser Kliniska studier.]
Viktiga användningsbegränsningar
Janumet ska inte användas till patienter med typ 1-diabetes eller för behandling av diabetisk ketoacidos, eftersom det inte skulle vara effektivt i dessa inställningar.
Janumet har inte studerats i kombination med insulin.

---

---

topp

Dosering och administrering

Rekommenderad dosering

Dosen av antihyperglykemisk behandling med Janumet bör individualiseras utifrån patientens nuvarande behandling. effektivitet och tolerabilitet medan den högsta rekommenderade dagliga dosen på 100 mg sitagliptin och 2000 mg inte överskrids metformin. Inledande kombinationsterapi eller underhåll av kombinationsterapi ska individualiseras och överlåtas till vårdgivaren.
Janumet bör i allmänhet ges två gånger dagligen vid måltider, med gradvis upptrappning av dosen, för att minska gastrointestinala biverkningarna på grund av metformin.
Startdosen för Janumet bör baseras på patientens nuvarande behandling. Janumet ska ges två gånger dagligen med måltider. Följande doser är tillgängliga:
50 mg sitagliptin / 500 mg metforminhydroklorid
50 mg sitagliptin / 1000 mg metforminhydroklorid.
Patienter kontrolleras otillräckligt med diet och träning ensam
Om behandling med en kombinationstablett som innehåller sitagliptin och metformin anses vara lämplig för en patient med typ 2-diabetes mellitus otillräckligt kontrollerad med diet och träning ensam, den rekommenderade startdosen är 50 mg sitagliptin / 500 mg metforminhydroklorid två gånger dagligen. Patienter med otillräcklig glykemisk kontroll av denna dos kan titreras upp till 50 mg sitagliptin / 1000 mg metforminhydroklorid två gånger dagligen.
Patienter kontrollerades inte tillräckligt med metformin monoterapi
Om behandling med en kombinationstablett som innehåller sitagliptin och metformin anses vara lämplig för en patient som inte är tillräckligt kontrollerad med metformin enbart, rekommenderad startdos av Janumet bör ge sitagliptin doserat som 50 mg två gånger dagligen (100 mg total daglig dos) och den metformindos som redan är tagen. För patienter som tar metformin 850 mg två gånger dagligen är den rekommenderade startdosen av Janumet 50 mg sitagliptin / 1000 mg metforminhydroklorid två gånger dagligen.
Patienter kontrolleras otillräckligt med monoterapi med sitagliptin
Om behandling med en kombinationstablett som innehåller sitagliptin och metformin anses vara lämplig för en patient otillräckligt kontrollerad på sitagliptin enbart är den rekommenderade startdosen av Janumet 50 mg sitagliptin / 500 mg metforminhydroklorid två gånger dagligen. Patienter med otillräcklig kontroll av denna dos kan titreras upp till 50 mg sitagliptin / 1000 mg metforminhydroklorid två gånger dagligen. Patienter som tar sitagliptin monoterapi dosjusterad för njurinsufficiens bör inte bytas till Janumet [se Kontra].
Patienter som byter från samtidig administrering av sitagliptin och metformin
För patienter som byter från sitagliptin tillsammans med metformin, kan Janumet initieras med den dos som sitagliptin och metformin redan har tagits.
Patienter kontrolleras otillräckligt med dubbelkombinationsterapi med två av följande antihyperglykemiska medel: sitagliptin, metformin eller en sulfonylurea.
Om behandling med en kombinationstablett som innehåller sitagliptin och metformin anses lämplig i detta inställning bör den vanliga startdosen av Janumet ge sitagliptin doserat som 50 mg två gånger dagligen (100 mg totalt daglig dosering). Vid bestämning av startdosen för metforminkomponenten bör patientens nivå av glykemisk kontroll och aktuell dos (om någon) metformin övervägas. Gradvis upptrappning av dosen för att minska gastrointestinala biverkningarna i samband med metformin bör övervägas. Patienter som för närvarande är på eller initierar en sulfonylurea kan behöva lägre doser av sulfonylurea för att minska risken för hypoglykemi [se Varningar och försiktighetsåtgärder].
Inga studier har utförts specifikt för att undersöka säkerheten och effekten av Janumet hos patienter som tidigare behandlats med andra orala antihyperglykemiska medel och bytt till Janumet. Varje förändring i behandling av typ 2-diabetes bör utföras med försiktighet och lämplig övervakning eftersom förändringar i glykemisk kontroll kan ske.

topp

Doseringsformer och styrkor

• 50 mg / 500 mg tabletter är ljusrosa, kapselformade, filmdragerade tabletter med "575" präglade på ena sidan.
• 50 mg / 1000 mg tabletter är röda, kapselformade, filmdragerade tabletter med "577" präglade på ena sidan.

topp

Kontra

Janumet (sitagliptin / metformin HCl) är kontraindicerat hos patienter med:

• Njursjukdom eller nedsatt njurfunktion, t.ex. som antyds av serumkreatininnivåer â ¥ 1,5 mg / dL [män], 1.4 ¥ 1,4 mg / dL [kvinnor] eller onormal kreatininclearance som också kan vara resultatet av tillstånd som hjärt-kärlkollaps (chock), akut hjärtinfarkt och septikemi [ser Varningar och försiktighetsåtgärder].
• Akut eller kronisk metabolisk acidos, inklusive diabetisk ketoacidos, med eller utan koma.
• Historik om en allvarlig överkänslighetsreaktion mot Janumet eller sitagliptin (en av komponenterna i Janumet), såsom anafylaxi eller angioödem. [Ser Varningar och försiktighetsåtgärder och Negativa reaktioner.]

Janumet ska tillfälligt avbrytas hos patienter som genomgår radiologiska studier som involverar intravaskulärt administrering av joderade kontrastmaterial, eftersom användning av sådana produkter kan leda till akut förändring av njurarna funktion [se Varningar och försiktighetsåtgärder].

topp

Varningar och försiktighetsåtgärder

Mjölksyra

Metforminhydroklorid
Lactic acidosis är en sällsynt, men allvarlig, metabolisk komplikation som kan uppstå på grund av metforminansamling under behandling med Janumet; när det inträffar är det dödligt i cirka 50% av fallen. Laktic acidosis kan också uppstå i samband med ett antal patofysiologiska tillstånd, inklusive diabetes mellitus, och när det finns betydande vävnadshypoperfusion och hypoxemi. Laktic acidosis kännetecknas av förhöjda laktatnivåer i blodet (> 5 mmol / L), minskat pH-värde i blodet, elektrolytstörningar med ett ökat anjongap och ett ökat laktat / pyruvat-förhållande. När metformin impliceras som orsak till mjölksyraos, hittas vanligtvis metforminplasmanivåer> 5 ¼¼ / ml.
Den rapporterade förekomsten av mjölksyraos hos patienter som får metforminhydroklorid är mycket låg (ungefär 0,03 fall / 1000 patientår, med cirka 0,015 dödliga fall / 1000 patientår). I mer än 20 000 patientårs exponering för metformin i kliniska studier fanns inga rapporter om mjölksyraos. Rapporterade fall har huvudsakligen inträffat hos diabetespatienter med signifikant njurinsufficiens, inklusive båda intrinsiska njurarna sjukdom och njurhypoperfusion, ofta vid inställning av flera samtidigt medicinska / kirurgiska problem och flera samtidigt läkemedel. Patienter med hjärtsvikt som kräver farmakologisk behandling, särskilt de med instabilt eller akut kongestiv hjärtsvikt som löper risk för hypoperfusion och hypoxemi, har en ökad risk för laktik acidos. Risken för mjölksyraos ökar med graden av nedsatt njurfunktion och patientens ålder. Därför kan risken för mjölksyraos minskas signifikant genom regelbunden övervakning av njurfunktionen hos patienter som tar metformin och genom användning av den minsta effektiva dosen metformin. Behandlingen av äldre bör särskilt åtföljas av noggrann övervakning av njurfunktionen. Metforminbehandling ska inte påbörjas hos patienter på 80 år om inte mätning av kreatininclearance visar att njurfunktionen inte minskas, eftersom dessa patienter är mer mottagliga för att utveckla mjölksyraos. Dessutom ska metformin omgående hållas kvar i närvaro av något tillstånd som är förknippat med hypoxemi, uttorkning eller sepsis. Eftersom nedsatt leverfunktion signifikant kan begränsa förmågan att rensa laktat, bör metformin i allmänhet undvikas hos patienter med kliniska eller laboratorieuppgifter om leversjukdom. Patienter bör vara försiktiga mot överdrivet alkoholintag, antingen akut eller kronisk, när de tar metformin, eftersom alkohol förstärker effekten av metforminhydroklorid på laktatmetabolismen. Dessutom ska metformin tillfälligt avbrytas före någon intravaskulär radiokontraststudie och för alla kirurgiska ingrepp [se Varningar och försiktighetsåtgärder].
Uppkomsten av mjölksyraos är ofta subtil och åtföljs endast av ospecifika symtom som sjukdom, myalgier, andningsbesvär, ökande somnolens och ospecifik magbesvär. Det kan vara associerad hypotermi, hypotension och resistenta bradyarytmier med mer markerad acidos. Patienten och patientens läkare måste vara medvetna om den möjliga betydelsen av sådana symtom och patienten bör instrueras att omedelbart meddela läkaren om de uppstår [se Varningar och försiktighetsåtgärder]. Metformin bör dras tillbaka tills situationen är klar. Serumelektrolyter, ketoner, blodglukos, och om indikerat, kan blodets pH, laktatnivåer och till och med blodmetforminnivåer vara användbara. När en patient har stabiliserats på någon dosnivå av metformin, är troligt att gastrointestinala symtom, som är vanliga under inledningen av behandlingen, inte är läkemedelsrelaterade. Senare förekomst av gastrointestinala symtom kan bero på mjölksyra eller andra allvarliga sjukdomar.
Nivåer för fastande venös plasmalaktat över den övre gränsen för normal men mindre än 5 mmol / L hos patienter som tar metformin indikerar inte nödvändigtvis förestående mjölksyra acidos och kan förklaras med andra mekanismer, såsom dålig kontrollerad diabetes eller fetma, kraftig fysisk aktivitet eller tekniska problem vid provhantering [ser Varningar och försiktighetsåtgärder].
Laktacidos bör misstänkas hos alla diabetiker med metabolisk acidos som saknar bevis på ketoacidos (ketonuri och ketonemi).
Lactic acidosis är en medicinsk nödsituation som måste behandlas på sjukhus. Hos en patient med mjölksyraos som tar metformin, ska läkemedlet avbrytas omedelbart och allmänna stödåtgärder bör vidtas omedelbart. Eftersom metforminhydroklorid är dialyserbar (med en frigång på upp till 170 ml / min under bra hemodynamisk villkor), rekommenderas snabb hemodialys för att korrigera acidosen och ta bort den ackumulerade metformin. Sådan hantering leder ofta till snabb omvändning av symtom och återhämtning [se Kontra; Varningar och försiktighetsåtgärder].

Nedsatt leverfunktion

Eftersom nedsatt leverfunktion har förknippats med vissa fall av mjölksyra, bör Janumet i allmänhet undvikas hos patienter med kliniska eller laboratorieuppgifter om leversjukdom.

Bedömning av njurfunktion

Metformin och sitagliptin är kända för att väsentligen utsöndras av njurarna. Risken för metforminansamling och mjölksyraos ökar med graden av nedsatt njurfunktion. Patienter med serumkreatininnivåer över den övre normala gränsen för deras ålder bör således inte få Janumet. Hos äldre bör Janumet noggrant titreras för att fastställa minimidosen för adekvat glykemisk effekt, eftersom åldring kan förknippas med nedsatt njurfunktion. [Ser Varningar och försiktighetsåtgärder och Användning i specifika befolkningar.]
Innan behandling med Janumet påbörjas och minst en gång årligen därefter, bör njurfunktionen bedömas och verifieras som normalt. Hos patienter som förväntas utveckling av nedsatt njurfunktion, särskilt hos äldre patienter, njure funktionen bör utvärderas oftare och Janumet ska avbrytas om bevis på nedsatt njurfunktion är närvarande.

Vitamin B₁₂ nivåer

I kontrollerade kliniska studier av metformin med 29 veckors varaktighet, minskade till subnormala nivåer av tidigare normalt serum vitamin B₁₂ nivåer, utan kliniska manifestationer, observerades hos cirka 7% av patienterna. En sådan minskning, möjligen på grund av störningar med B₁₂ absorption från B₁₂-intrinsisk faktorkomplex är emellertid mycket sällan förknippad med anemi och verkar snabbt reversibelt med avbrytande av metformin eller vitamin B₁₂ tillskott. Mätning av hematologiska parametrar på årsbasis rekommenderas för patienter på Janumet och alla uppenbara avvikelser bör undersökas och hanteras på lämpligt sätt. [Ser Negativa reaktioner.]
Vissa individer (de med otillräcklig vitamin B₁₂ eller kalciumintag eller absorption) verkar vara disponerat för att utveckla subnormalt vitamin B₁₂ nivåer. Hos dessa patienter, rutinmässigt serum vitamin B₁₂ mätningar med två till tre års intervaller kan vara användbara.

Alkoholintag

Alkohol är känt för att förstärka effekten av metformin på laktatmetabolismen. Patienter bör därför varnas för överdrivet alkoholintag, akut eller kronisk, medan de får Janumet.

Kirurgiska ingrepp

Användning av Janumet ska tillfälligt avbrytas för alla kirurgiska ingrepp (förutom mindre förfaranden som inte är förknippade med begränsat intag av mat och vätskor) och bör inte startas om förrän patientens orala intag har återupptagits och njurfunktionen har utvärderats som vanligt.

Förändring i klinisk status hos patienter med tidigare kontrollerad typ 2-diabetes

En patient med typ 2-diabetes tidigare kontrollerad på Janumet som utvecklar laboratorieavvikelser eller kliniska sjukdom (särskilt vag och dåligt definierad sjukdom) bör utvärderas omedelbart för bevis på ketoacidos eller laktik acidos. Utvärderingen bör omfatta serumelektrolyter och ketoner, blodglukos och, om indikerat, blodets pH, laktat, pyruvat och metforminnivåer. Om acidos av endera formen inträffar, måste Janumet omedelbart stoppas och andra lämpliga korrigerande åtgärder vidtas.

Använd med läkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi

sitagliptin
Som är typiskt för andra antihyperglykemiska medel som användes i kombination med en sulfonylurea, när sitagliptin användes i kombination med metformin och en sulfonylurea, ett läkemedel som är känt för att orsaka hypoglykemi, ökade förekomsten av hypoglykemi jämfört med placebo i kombination med metformin och en sulfonylurea [se Negativa reaktioner]. Därför kan patienter som också får en insulinsekretagog (t.ex. sulfonylurea, meglitinid) kräva en lägre dos av insulinsekretagogen för att minska risken för hypoglykemi [se Dosering och administrering].
Metforminhydroklorid
Hypoglykemi förekommer inte hos patienter som får metformin ensam under vanliga användningsförhållanden, men kan uppstå när kaloriintaget är bristfälligt, när ansträngande träning kompenseras inte genom kaloritillskott, eller vid samtidig användning med andra glukoslänkande medel (såsom sulfonylurea och insulin) eller etanol. Äldre, försvagade eller undernärda patienter och patienter med binjurebildning eller hypofysen eller alkoholförgiftning är särskilt mottagliga för hypoglykemiska effekter. Hypoglykemi kan vara svår att känna igen hos äldre och hos personer som tar β-adrenerga blockerande läkemedel.

Samtidig medicinering som påverkar renal funktion eller Metformin-disposition

Samtidig medicinering som kan påverka njurfunktionen eller resultera i betydande hemodynamisk förändring eller kan störa dispositionen av metformin, såsom katjoniska läkemedel som elimineras genom renal tubulär sekretion [ser Läkemedelsinteraktioner], bör användas med försiktighet.

Radiologiska studier med intravaskulära joderade kontrastmaterial

Intravaskulära kontraststudier med joderade material (till exempel intravenöst urogram, intravenös kolangiografi, angiografi och datortomografi (CT)) med intravaskulära kontrastmaterial) kan leda till akut förändring av njurfunktion och har associerats med mjölksyraos hos patienter som får metformin [se Kontra]. Därför bör Janumet tillfälligt avbrytas vid patienter där en sådan studie är planerad vid tidpunkten för eller före förfarande och kvarhålls i 48 timmar efter proceduren och återinförts först efter att njurfunktionen har utvärderats på nytt och visat sig vara normal.

Hypoxiska stater

Kardiovaskulär kollaps (chock) oavsett orsak, akut kongestiv hjärtsvikt, akut hjärtinfarkt och andra tillstånd som kännetecknas av hypoxemi har förknippats med mjölksyraidos och kan också orsaka prerenal azotemi. När sådana händelser inträffar hos patienter som behandlas med Janumet, bör läkemedlet omgående avbrytas.

Förlust av kontroll av blodglukos

När en patient som stabiliserats på något diabetesprogram utsätts för stress såsom feber, trauma, infektion eller operation, kan en tillfällig förlust av glykemisk kontroll uppstå. Vid sådana tillfällen kan det vara nödvändigt att hålla kvar Janumet och tillfälligt administrera insulin. Janumet kan återinsättas efter det att den akuta episoden har lösts.

Överkänslighetsreaktioner

Det har rapporterats efter marknadsföring efter allvarliga överkänslighetsreaktioner hos patienter som behandlats med sitagliptin, en av komponenterna i Janumet. Dessa reaktioner inkluderar anafylaxi, angioödem och exfoliativa hudtillstånd inklusive Stevens-Johnson syndrom. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det i allmänhet inte möjligt att pålitligt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband till läkemedelseksponering. Dessa reaktioner började inträffa inom de första tre månaderna efter inledningen av behandlingen med sitagliptin, med några rapporter som inträffade efter den första dosen. Om man misstänker överkänslighetsreaktion, avbryta Janumet, bedöma om andra potentiella orsaker till händelsen och inleda alternativ behandling för diabetes. [Ser Negativa reaktioner.]

Makrovaskulära resultat

Det har inte förekommit några kliniska studier som visar avgörande bevis på makrovaskulär riskreduktion med Janumet eller något annat diabetiskt läkemedel.

topp

Negativa reaktioner

Erfarenhet av kliniska prövningar

Eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden observerades biverkningsgraden i de kliniska studierna av a läkemedel kan inte jämföras direkt med hastigheter i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kan inte spegla de hastigheter som observerats i öva.
Sitagliptin och Metformin Samtidig administration till patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad på kost och träning
Tabell 1 sammanfattar de vanligaste biverkningarna ((5% av patienterna) rapporterade (oavsett undersökningsbedömning av kausalitet) under en 24-veckors period placebokontrollerad factorialstudie där sitagliptin och metformin administrerades samtidigt till patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad på diet och träning.
Tabell 1: Sitagliptin och Metformin administreras samtidigt till patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad på diet och träning: Biverkningar Rapporterade (oavsett undersökningsbedömning av kausalitet) hos â ¥ 5% av patienterna som får kombinationsterapi (och större än hos patienter som får Placebo)*

Antal patienter (%)
Placebo	sitagliptin 100 mg QD	Metformin 500 mg / Metformin 1000 mg budâ€	sitagliptin 50 mg bud + Metformin 500 mg / Metformin 1000 mg budâ€
N = 176	N = 179	N = 364â€	N = 372â€
* Avsiktlig behandling. â € Data samlas in för patienterna som fick lägre och högre doser av metformin.
Diarre	7 (4.0)	5 (2.8)	28 (7.7)	28 (7.5)
Infektion i övre luftvägarna	9 (5.1)	8 (4.5)	19 (5.2)	23 (6.2)
Huvudvärk	5 (2.8)	2 (1.1)	14 (3.8)	22 (5.9)

Sitagliptin tilläggsterapi hos patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad på Metformin ensam
I en 24-veckors placebokontrollerad studie av sitagliptin 100 mg administrerad en gång dagligen tillsatt till en metforminregim två gånger dagligen, fanns det inga biverkningar rapporterade oberoende av utredarens bedömning av orsakssamband hos 5% av patienterna och oftare än hos patienter som ges placebo. Avbrott av behandling på grund av kliniska biverkningar liknade placebobehandlingsgruppen (sitagliptin och metformin, 1,9%; placebo och metformin, 2,5%).
hypoglykemi
Biverkningar av hypoglykemi baserades på alla rapporter om hypoglykemi; en samtidig glukosmätning behövdes inte. Den totala förekomsten av förspecificerade biverkningar av hypoglykemi hos patienter med typ 2-diabetes som otillräckligt kontrollerades på diet och träning var 0,6% i patienter som fick placebo, 0,6% hos patienter som fick sitagliptin enbart, 0,8% hos patienter som fick metformin enbart och 1,6% hos patienter som fick sitagliptin i kombination med metformin. Hos patienter med typ 2-diabetes som otillräckligt kontrollerades med metformin enbart, var den totala förekomsten av biverkningar reaktioner av hypoglykemi var 1,3% hos patienter som fick sitagliptin-tillägg och 2,1% hos patienter som fick tillägg placebo.
Gastrointestinala biverkningar
Förekomsten av i förväg utvalda gastrointestinala biverkningar hos patienter behandlade med sitagliptin och metformin var liknande de som rapporterades för patienter som behandlats med metformin enbart. Se tabell 2.

Tabell 2: Förvalda gastrointestinala biverkningar (oavsett undersökningsbedömning av kausalitet) rapporterade hos patienter med typ 2-diabetes som fick sitagliptin och metformin.

Antal patienter (%)
Studie av Sitagliptin och Metformin hos patienter som är otillräckligt kontrollerade på kost och träning	Studie av Sitagliptin-tillägg hos patienter som inte kontrollerades ensam på Metformin
Placebo	sitagliptin 100 mg QD	Metformin 500 mg / Metformin 1000 mg bud*	sitagliptin 50 mg bud + Metformin 500 mg / Metformin 1000 mg bud*	Placebo och Metformin â € 1500 mg dagligen	Sitagliptin 100 mg QD och Metformin â € 1500 mg dagligen
N = 176	N = 179	N = 364	N = 372	N = 237	N = 464
* Data samlade för patienterna som fick lägre och högre doser av metformin. ”Abdominal obehag inkluderades i analysen av buksmärta i studien av initialterapi.
Diarre	7 (4.0)	5 (2.8)	28 (7.7)	28 (7.5)	6 (2.5)	11 (2.4)
Illamående	2 (1.1)	2 (1.1)	20 (5.5)	18 (4.8)	2 (0.8)	6 (1.3)
kräkningar	1 (0.6)	0 (0.0)	2 (0.5)	8 (2.2)	2 (0.8)	5 (1.1)
Buksmärtorâ€	4 (2.3)	6 (3.4)	14 (3.8)	11 (3.0)	9 (3.8)	10 (2.2)

Sitagliptin i kombination med Metformin och Glimepiride
I en 24-veckors placebokontrollerad studie av sitagliptin 100 mg som tilläggsterapi hos patienter med typ 2-diabetes som otillräckligt kontrollerades med metformin och glimepirid (sitagliptin, N = 116; placebo, N = 113), de biverkningar som rapporterats oberoende av undersökarens bedömning av orsakssamband hos 5% av patienterna behandlade med sitagliptin och oftare än hos patienter som behandlades med placebo var: hypoglykemi (sitagliptin, 16,4%; placebo, 0,9%) och huvudvärk (6,9%, 2,7%).
Inga kliniskt meningsfulla förändringar i vitala tecken eller i EKG (inklusive i QTc-intervall) observerades med kombinationen av sitagliptin och metformin.
Den vanligaste biverkningen vid monoterapi med sitagliptin rapporterades oavsett utredare bedömning av orsakssamband hos â% 5 av patienterna och oftare än hos patienter som fick placebo nasofaryngit.
De vanligaste (> 5%) fastställda biverkningarna på grund av initiering av metforminbehandling är diarré, illamående / kräkningar, flatulens, obehag i buken, matsmältningsbesvär, asteni och huvudvärk.
Laboratorietester
sitagliptin
Förekomsten av laboratoriebiverkningar var liknande hos patienter som behandlades med sitagliptin och metformin (7,6%) jämfört med patienter som behandlades med placebo och metformin (8,7%). I de flesta men inte alla studier, en liten ökning av antalet vita blodkroppar (ungefär 200 celler / mikroL-skillnad i WBC vs placebo; genomsnittlig baslinje WBC ungefär 6600 celler / mikroL) observerades på grund av en liten ökning av neutrofiler. Denna förändring i laboratorieparametrar anses inte vara kliniskt relevant.
Metforminhydroklorid
I kontrollerade kliniska studier av metformin med 29 veckors varaktighet, minskade till subnormala nivåer av tidigare normalt serum vitamin B₁₂ nivåer, utan kliniska manifestationer, observerades hos cirka 7% av patienterna. En sådan minskning, möjligen på grund av störningar med B₁₂ absorption från B₁₂-intrinsisk faktorkomplex är emellertid mycket sällan förknippad med anemi och verkar snabbt reversibelt med avbrytande av metformin eller vitamin B₁₂ tillskott. [Ser Varningar och försiktighetsåtgärder.]

Upplevelse efter marknadsföring

Följande ytterligare biverkningar har identifierats vid användning av Janumet eller sitagliptin, en av komponenterna i Janumet. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det i allmänhet inte möjligt att pålitligt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband till läkemedelseksponering.
Överkänslighetsreaktioner inkluderar anafylax, angioödem, utslag, urtikaria, kutan vaskulit och exfoliativa hudtillstånd inklusive Stevens-Johnsons syndrom [se Varningar och försiktighetsåtgärder]; övre luftvägsinfektion; förhöjningar i leverens enzym; pankreatit.

topp

Läkemedelsinteraktioner

Katjoniska läkemedel

Katjoniska läkemedel (t.ex. amilorid, digoxin, morfin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim eller vankomycin) som är elimineras genom renal tubulär sekretion har teoretiskt potentialen för interaktion med metformin genom att tävla om vanlig renal tubulär transport system. Sådan interaktion mellan metformin och oral cimetidin har observerats hos normala friska frivilliga i både enkel- och multipeldosmetformin-cimetidin läkemedelsinteraktionsstudier, med en 60% ökning av maximal metforminplasma och helblodkoncentrationer och en 40% ökning av plasma och metblod av fullblod AUC. Det fanns ingen förändring i eliminationshalveringstiden i endosstudien. Metformin hade ingen effekt på farmakokinetiken för cimetidin. Även om sådana interaktioner förblir teoretiska (med undantag för cimetidin), måste noggrann patientövervakning och dosjustering av Janumet och / eller interfererande läkemedel rekommenderas för patienter som tar katjoniska läkemedel som utsöndras via den proximala renala tubulära sekretionen systemet.

digoxin

Det var en svag ökning i området under kurvan (AUC, 11%) och medelkoncentration för högsta läkemedel (C_max18%) digoxin med samtidig administrering av 100 mg sitagliptin under 10 dagar. Dessa ökningar anses inte vara troligen kliniskt meningsfulla. Digoxin, som ett katjoniskt läkemedel, har potentialen att konkurrera med metformin för vanliga renala rörformiga transportsystem, vilket påverkar serumkoncentrationerna för antingen digoxin, metformin eller båda. Patienter som får digoxin bör övervakas på lämpligt sätt. Ingen dosjustering av digoxin eller Janumet rekommenderas.

Glyburide

I en engångsdosinteraktionsstudie hos patienter av typ 2-diabetes gav samadministrering av metformin och glyburid inga förändringar i varken metformins farmakokinetik eller farmakodynamik. Minskar i glyburid AUC och C_max observerades men var mycket varierande. Studiens enskilda doser och bristen på korrelation mellan glyburidblodnivåer och farmakodynamiska effekter gör den kliniska betydelsen av denna interaktion osäker.

furosemid

En enstaka dos, metformin-furosemid-läkemedelsinteraktionsstudie hos friska personer visade att farmakokinetiska parametrar för båda föreningarna påverkades av samadministrering. Furosemid ökade metforminplasma och blod C_max med 22% och AUC i blod med 15%, utan någon signifikant förändring i renal clearance av metformin. Vid administrering med metformin, C_max och AUC för furosemid var 31% respektive 12% mindre än när de administrerades ensamma och terminal halveringstid minskade med 32% utan någon signifikant förändring i furosemid renal undanröjning. Ingen information är tillgänglig om interaktion mellan metformin och furosemid när den administreras kroniskt.

nifedipin

En engångsdos, metformin-nifedipin läkemedelsinteraktionsstudie hos normala friska frivilliga visade att samtidig administrering av nifedipin ökade plasma metformin C_max och AUC med 20% respektive 9% och ökade mängden som utsöndras i urinen. T_max och halveringstiden påverkades inte. Nifedipin verkar öka absorptionen av metformin. Metformin hade minimala effekter på nifedipin.

Användning av Metformin med andra läkemedel

Vissa läkemedel tenderar att producera hyperglykemi och kan leda till förlust av glykemisk kontroll. Dessa läkemedel inkluderar tiazider och andra diuretika, kortikosteroider, fenotiaziner, sköldkörtelprodukter, östrogener, orala preventivmedel, fenytoin, nikotinsyra, sympatomimetika, kalciumkanalblockerande läkemedel och isoniazid. När sådana läkemedel administreras till en patient som får Janumet bör patienten följas noggrant för att upprätthålla adekvat glykemisk kontroll.
Hos friska frivilliga personer påverkades inte farmakokinetiken för metformin och propranolol och metformin och ibuprofen vid samtidig administrering i interaktionsstudier med en dos.
Metformin är försumbart bundet till plasmaproteiner och är därför mindre benägna att interagera med mycket proteinbundna läkemedel såsom salicylater, sulfonamider, kloramfenikol och probenecid, jämfört med sulfonylurea, som i stor utsträckning är bundna till serum proteiner.

topp

Användning i specifika befolkningar

Graviditet

Graviditet kategori B:
Janumet
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor med Janumet eller dess enskilda komponenter; därför är säkerheten för Janumet hos gravida inte känd. Janumet ska endast användas under graviditet om det är klart nödvändigt.
Merck & Co., Inc. upprätthåller ett register för att övervaka graviditetsresultaten hos kvinnor som utsätts för Janumet medan de är gravida. Sjukvårdsleverantörer uppmanas att rapportera eventuell prenatal exponering för Janumet genom att ringa graviditetsregistret på (800) 986-8999.
Inga djurstudier har genomförts med de kombinerade produkterna i Janumet för att utvärdera effekterna på reproduktionen. Följande data är baserade på fynd i studier utförda med sitagliptin eller metformin individuellt.
sitagliptin
Reproduktionsstudier har utförts på råttor och kaniner. Doser av sitagliptin upp till 125 mg / kg (ungefär 12 gånger den exponerade människan vid den maximala rekommenderade humana dosen) försämrade inte fertiliteten eller skadade fostret. Det finns dock inga adekvata och välkontrollerade studier med sitagliptin på gravida kvinnor.
Sitagliptin administrerat till gravida råttor och kaniner från graviditet dag 6 till 20 (organogenes) var inte teratogent vid orala doser upp till 250 mg / kg (råttor) och 125 mg / kg (kaniner), eller ungefär 30 och 20 gånger exponering för människa vid den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på 100 mg / dag baserat på AUC jämförelser. Högre doser ökade förekomsten av ribborna missbildningar hos avkommor med 1000 mg / kg, eller ungefär 100 gånger exponering hos människa vid MRHD.
Sitagliptin administrerat till kvinnliga råttor från graviditetsdag 6 till amning dag 21 minskade kroppsvikt hos manliga och kvinnliga avkommor med 1000 mg / kg. Ingen funktionell eller beteendemässig toxicitet observerades hos råttor.
Placental överföring av sitagliptin administrerat till gravida råttor var ungefär 45% efter 2 timmar och 80% 24 timmar efter dosering. Placental överföring av sitagliptin administrerat till gravida kaniner var ungefär 66% efter 2 timmar och 30% efter 24 timmar.
Metforminhydroklorid
Metformin var inte teratogent hos råttor och kaniner i doser upp till 600 mg / kg / dag. Detta representerar en exponering på cirka 2 och 6 gånger den maximala rekommenderade humana dagliga dosen på 2 000 mg baserat på kroppsytear jämförelser för råttor respektive kaniner. Bestämning av fosterkoncentrationer visade en partiell placentabarriär mot metformin.

Ammande mödrar

Inga studier på lakterande djur har genomförts med de kombinerade komponenterna i Janumet. I studier som utförts med de enskilda komponenterna utsöndras både sitagliptin och metformin i mjölk från mjölkande råttor. Det är inte känt om sitagliptin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk bör försiktighet iakttas när Janumet ges till en ammande kvinna.

Pediatrisk användning

Janumets säkerhet och effektivitet hos barn under 18 år har inte fastställts.

Geriatrisk användning

Janumet
Eftersom sitagliptin och metformin väsentligen utsöndras av njurarna och eftersom åldrande kan förknippas med nedsatt njurfunktion, bör Janumet användas med försiktighet när åldern ökar. Försiktighet bör vidtas vid val av dos och bör baseras på noggrann och regelbunden övervakning av njurfunktionen. [Ser Varningar och försiktighetsåtgärder; Klinisk farmakologi.]
sitagliptin
Av det totala antalet personer (N = 3884) i kliniska fas II och III-studier av sitagliptin var 725 patienter 65 år och över, medan 61 patienter var 75 år och äldre. Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effektivitet observerades mellan personer 65 år och äldre och yngre. Även om denna och annan rapporterad klinisk erfarenhet inte har identifierat skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter kan det inte vara större känslighet hos vissa äldre individer utesluten.
Metforminhydroklorid
Kontrollerade kliniska studier av metformin inkluderade inte tillräckligt antal äldre patienter för att avgöra om de svarar annorlunda från yngre patienter, även om annan rapporterad klinisk erfarenhet inte har identifierat skillnader i svar mellan äldre och unga patienter. Metformin ska endast användas till patienter med normal njurfunktion. Den initiala och underhållsdoseringen av metformin bör vara konservativ hos patienter med avancerad ålder på grund av potentialen för nedsatt njurfunktion i denna population. Eventuell dosjustering bör baseras på en noggrann bedömning av njurfunktionen. [Ser Kontra; Varningar och försiktighetsåtgärder; och Klinisk farmakologi.]

topp

Överdos

sitagliptin
Under kontrollerade kliniska studier på friska individer administrerades enstaka doser upp till 800 mg sitagliptin. Maximal genomsnittlig ökning av QTc på 8,0 msek observerades i en studie i en dos av 800 mg sitagliptin, en medeleffekt som inte anses vara kliniskt viktig [se Klinisk farmakologi]. Det finns ingen erfarenhet av doser över 800 mg hos människor. I fas I-multipeldosstudier observerades inga dosrelaterade kliniska biverkningar med sitagliptin med doser upp till 400 mg per dag under perioder på upp till 28 dagar.
I händelse av en överdos är det rimligt att använda de vanliga stödåtgärderna, t.ex. ta bort oabsorberat material från mag-tarmkanalen kanal, utnyttja klinisk övervakning (inklusive erhålla ett elektrokardiogram) och initiera stödjande terapi som indikeras av patientens kliniska status.
Sitagliptin är blygsamt dialyserbart. I kliniska studier avlägsnades cirka 13,5% av dosen under en 3- till 4-timmars hemodialysession. Långvarig hemodialys kan övervägas om det är kliniskt lämpligt. Det är inte känt om sitagliptin kan dialyseras genom peritoneal dialys.
Metforminhydroklorid
Överdosering av metforminhydroklorid har inträffat, inklusive intag av mängder större än 50 gram. Hypoglykemi rapporterades i cirka 10% av fallen, men ingen orsakssammanhang med metforminhydroklorid har fastställts. Laktatacidos har rapporterats i cirka 32% av fall av överdosering av metformin [se Varningar och försiktighetsåtgärder]. Metformin är dialyserbar med en frigång på upp till 170 ml / min under goda hemodynamiska förhållanden. Därför kan hemodialys vara användbart för avlägsnande av ackumulerat läkemedel från patienter i vilka man misstänker överdosering av metformin.

topp

Beskrivning

Janumet (sitagliptin / metformin HCl) -tabletter innehåller två orala antihyperglykemiska läkemedel som används vid hantering av typ 2-diabetes: sitagliptin och metforminhydroklorid.

sitagliptin
Sitagliptin är en oralt aktiv hämmare av dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) enzym. Sitagliptin finns i Janumet-tabletter i form av sitagliptinfosfatmonohydrat. Sitagliptinfosfatmonohydrat beskrivs kemiskt som 7 - [(3R) - 3 - amino - 1 - oxo - 4 - (2,4,5 - trifluorfenyl) butyl] - 5,6,7,8 - tetrahydro - 3 - (trifluormetyl) - 1,2,4 - triazolo [4,3 - a] pyrazinfosfat (1: 1) monohydrat med en empirisk formel av C₁₆H₁₅F₆N₅ÅH₃PO₄-H₂O och en molekylvikt av 523,32. Strukturformeln är:

Sitagliptinfosfatmonohydrat är ett vitt till benvitt, kristallint, icke-hygroskopiskt pulver. Det är lösligt i vatten och N, N-dimetylformamid; något lösligt i metanol; mycket lättlöslig i etanol, aceton och acetonitril; och olöslig i isopropanol och isopropylacetat.
Metforminhydroklorid
Metforminhydroklorid (N, N-dimetylimidodikarbonimidisk diamidhydroklorid) är inte kemiskt eller farmakologiskt relaterat till några andra klasser av orala antihyperglykemiska medel. Metforminhydroklorid är en vit till benvit kristallin förening med en molekylformel av C₄H₁₁N₅-HCl och en molekylvikt av 165,63. Metforminhydroklorid är fritt lösligt i vatten och är praktiskt taget olösligt i aceton, eter och kloroform. PK_en av metformin är 12,4. PH för en 1% -ig vattenlösning av metforminhydroklorid är 6,68. Strukturformeln är som visas:

Janumet
Janumet är tillgängligt för oral administrering som tabletter innehållande 64,25 mg sitagliptinfosfatmonohydrat och metforminhydrokloridekvivalent till: 50 mg sitagliptin som fri bas och 500 mg metforminhydroklorid (Janumet 50 mg / 500 mg) eller 1000 mg metforminhydroklorid (Janumet 50 mg / 1000 mg). Varje filmdragerad tablett av Janumet innehåller följande inaktiva ingredienser: mikrokristallin cellulosa, polyvinylpyrrolidon, natriumlaurylsulfat och natriumstearylfumarat. Dessutom innehåller filmbeläggningen följande inaktiva ingredienser: polyvinylalkohol, polyetylenglykol, talk, titandioxid, röd järnoxid och svart järnoxid.

topp

Klinisk farmakologi

Handlingsmekanism

Janumet
Janumet kombinerar två antihyperglykemiska medel med komplementära verkningsmekanismer för att förbättra glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes: sitagliptin, en dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) -inhibitor, och metforminhydroklorid, medlem av biguaniden klass.
sitagliptin
Sitagliptin är en DPP-4-hämmare, som tros utöva sina åtgärder hos patienter med typ 2-diabetes genom att bromsa inaktiveringen av inkretinhormoner. Koncentrationerna av de aktiva intakta hormonerna ökas med sitagliptin, vilket ökar och förlänger verkan av dessa hormoner. Incretinhormoner, inklusive glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP), frigörs av tarmen under dagen, och nivåerna ökas som svar till en måltid. Dessa hormoner inaktiveras snabbt av enzymet DPP-4. Inkretinerna är en del av ett endogent system involverat i den fysiologiska regleringen av glukoshomeostas. När blodglukoskoncentrationerna är normala eller förhöjda ökar GLP-1 och GIP insulinsyntesen och frigörs från pankreatiska beta-celler genom intracellulära signalvägar som involverar cyklisk AMP. GLP-1 sänker också glukagonutsöndring från alfaceller i bukspottkörteln, vilket leder till minskad glukosproduktion i lever. Genom att öka och förlänga aktiva incretinnivåer ökar sitagliptin insulinfrisättningen och sänker glukagonnivåerna i cirkulationen på ett glukosberoende sätt. Sitagliptin visar selektivitet för DPP-4 och hämmar inte DPP-8 eller DPP-9-aktivitet in vitro vid koncentrationer som ungefär är de från terapeutiska doser.
Metforminhydroklorid
Metformin är ett antihyperglykemiskt medel som förbättrar glukostoleransen hos patienter med typ 2-diabetes och sänker både basal och postprandial plasmaglukos. Dess farmakologiska verkningsmekanismer skiljer sig från andra klasser av orala antihyperglykemiska medel. Metformin minskar glukosproduktionen i levern, minskar tarmabsorptionen av glukos och förbättrar insulinkänsligheten genom att öka perifert glukosupptag och användning. Till skillnad från sulfonylurea producerar metformin inte hypoglykemi hos varken patienter med typ 2-diabetes eller normala personer (utom under speciella omständigheter [se Varningar och försiktighetsåtgärder]) och orsakar inte hyperinsulinemi. Med metforminbehandling förblir insulinsekretion oförändrat medan fastande insulinnivåer och dagslång insulinsvar i plasma faktiskt kan minska.

12.2 Farmakodynamik

sitagliptin
Allmän
Hos patienter med typ 2-diabetes ledde administrering av sitagliptin till hämning av DPP-4-enzymaktivitet under en 24-timmarsperiod. Efter en oral glukosbelastning eller en måltid resulterade denna DPP-4-hämning i en 2- till 3-faldig ökning i cirkulerande nivåer av aktivt GLP-1 och GIP, minskade glukagonkoncentrationer och ökad respons på insulinfrisättning till glukos, vilket resulterade i högre C-peptid och insulin koncentrationer. Ökningen av insulin med minskningen av glukagon var associerad med lägre fastande glukoskoncentrationer och minskad glukosutflykt efter en oral glukosbelastning eller en måltid.
Sitagliptin och Metformin hydroklorid Samtidig administrering
I en två-dagarsstudie på friska försökspersoner ökade sitagliptin enbart aktiva GLP-1-koncentrationer, medan metformin enbart ökade aktiva och totala GLP-1-koncentrationer i liknande omfattning. Samtidig administration av sitagliptin och metformin hade en additiv effekt på aktiva GLP-1-koncentrationer. Sitagliptin, men inte metformin, ökade de aktiva GIP-koncentrationerna. Det är oklart vad dessa fynd betyder för förändringar i glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes.
I studier med friska försökspersoner sänkte varken sitagliptin blodglukos eller orsakade hypoglykemi.
Hjärtelektrofysiologi
I en randomiserad, placebokontrollerad crossover-studie gavs 79 friska personer en enda oral dos av sitagliptin 100 mg, sitagliptin 800 mg (8 gånger den rekommenderade dosen) och placebo. Vid den rekommenderade dosen på 100 mg var det ingen effekt på QTc-intervallet som erhölls vid den maximala plasmakoncentrationen eller vid någon annan tidpunkt under studien. Efter 800 mg-dosen var den maximala ökningen av den placebokorrigerade genomsnittliga förändringen i QTc från baslinjen 3 timmar efter dos 8,0 msek. Denna ökning anses inte vara kliniskt signifikant. Vid 800 mg-dosen var de maximala plasmakoncentrationerna av sitagliptin ungefär 11 gånger högre än toppkoncentrationerna efter en dos på 100 mg.
Hos patienter med diabetes typ 2 som ges sitagliptin 100 mg (N = 81) eller sitagliptin 200 mg (N = 63) dagligen var inga meningsfulla förändringar i QTc-intervall baserat på EKG-data erhållna vid tidpunkten för förväntad toppplasma koncentration.

farmakokinetik

Janumet
Resultaten från en bioekvivalensstudie hos friska försökspersoner visade att Janumet (sitagliptin / metformin HCl) 50 mg / 500 mg och 50 mg / 1000 mg kombinationstabletter är bioekvivalenta med samtidig administrering av motsvarande doser av sitagliptin (JANUVIA^™2) och metforminhydroklorid som individuella tabletter.
Absorption
sitagliptin
Den absoluta biotillgängligheten för sitagliptin är ungefär 87%. Samtidig administration av en fettrik måltid med sitagliptin påverkade inte farmakokinetiken för sitagliptin.
Metforminhydroklorid
Den absoluta biotillgängligheten för en metforminhydroklorid 500 mg tablett som ges under fastaförhållanden är cirka 50-60%. Studier som använder enstaka orala doser av metforminhydrokloridtabletter 500 mg till 1500 mg och 850 mg till 2550 mg, indikerar att det finns brist på dosproportionalitet med ökande doser, vilket beror på minskad absorption snarare än en förändring i eliminering. Livsmedel minskar omfattningen av och försenar absorptionen av metformin något, vilket visas med ungefär 40% lägre genomsnittlig maximal plasmakoncentration (C_max), en 25% lägre yta under plasmakoncentrationen kontra tidskurva (AUC) och en 35-minuters förlängning av tiden till maximal plasmakoncentration (T)_max) efter administrering av en enda 850 mg tablett metformin med mat, jämfört med samma tablettstyrka som administrerades fasta. Den kliniska relevansen av dessa minskningar är okänd.
Distribution
sitagliptin
Den genomsnittliga fördelningsvolymen vid stabil tillstånd efter en enda 100 mg intravenös dos av sitagliptin till friska personer är cirka 198 liter. Fraktionen av sitagliptin som är reversibelt bunden till plasmaproteiner är låg (38%).
Metforminhydroklorid
Den uppenbara distributionsvolymen (V / F) av metformin efter enstaka orala doser av metforminhydrokloridtabletter var 850 mg i genomsnitt 654 ± 358 L. Metformin är försumbart bundet till plasmaproteiner, till skillnad från sulfonylurea, som är mer än 90% proteinbundet. Metforminpartitioner i erytrocyter, troligtvis som en funktion av tiden. Vid vanliga kliniska doser och doseringsscheman för metforminhydrokloridtabletter uppnås plasmakoncentrationer av metformin i steady-state inom 24-48 timmar och är i allmänhet
Ämnesomsättning
sitagliptin
Cirka 79% av sitagliptin utsöndras oförändrat i urinen med metabolism som en mindre eliminationsväg.
Efter en [_¹⁴C] sitagliptin oral dos, cirka 16% av radioaktiviteten utsöndrades som metaboliter av sitagliptin. Sex metaboliter detekterades i spårnivåer och förväntas inte bidra till plasma-DPP-4-hämmande aktivitet av sitagliptin. In vitro-studier indikerade att det primära enzymet som var ansvarigt för den begränsade metabolismen av sitagliptin var CYP3A4, med bidrag från CYP2C8.
Metforminhydroklorid
Intravenösa enkeldosstudier på normala försökspersoner visar att metformin utsöndras oförändrat i urin och genomgår inte levermetabolism (inga metaboliter har identifierats hos människor) inte heller gallvägar exkretion.
Exkretion
sitagliptin
Efter administrering av en oral [¹⁴C] sitagliptindos till friska personer, ungefär 100% av den administrerade radioaktiviteten eliminerades i avföring (13%) eller urin (87%) inom en vecka efter dosering. Den uppenbara terminalen t_1/2 efter en 100 mg oral dos av sitagliptin var ungefär 12,4 timmar och renal clearance var cirka 350 ml / min.
Eliminering av sitagliptin sker främst via renal utsöndring och involverar aktiv tubulär sekretion. Sitagliptin är ett substrat för human organisk anjontransporter-3 (hOAT-3), vilket kan vara involverat i renal eliminering av sitagliptin. Den kliniska relevansen av hOAT-3 för transport av sitagliptin har inte fastställts. Sitagliptin är också ett substrat av p-glykoprotein, som också kan vara involverat i att förmedla eliminering av sitagliptin i njurarna. Cyklosporin, en p-glykoproteininhibitor, reducerade emellertid inte renal clearance av sitagliptin.
Metforminhydroklorid
Renal clearance är ungefär 3,5 gånger större än kreatininclearance, vilket indikerar att tubulär sekretion är den viktigaste vägen för eliminering av metformin. Efter oral administrering elimineras cirka 90% av det absorberade läkemedlet via njurvägen inom de första 24 timmarna, med en plasmahalveringstid på cirka 6,2 timmar. I blod är halveringstiden för eliminering ungefär 17,6 timmar, vilket antyder att erytrocytmassan kan vara ett fördelningsfack.
Särskilda befolkningar
Nedsatt njurfunktion
Janumet
Janumet ska inte användas till patienter med nedsatt njurfunktion [se Kontra; Varningar och försiktighetsåtgärder].
sitagliptin
En ungefär tvåfaldig ökning av AUC i sitagliptin i plasma observerades hos patienter med måttlig njurinsufficiens och ungefär fyra gånger ökning observerades hos patienter med svår njurinsufficiens inklusive patienter med ESRD på hemodialys, jämfört med normal hälsosam kontroll ämnen.
Metforminhydroklorid
Hos patienter med nedsatt njurfunktion (baserat på uppmätt kreatininclearance), plasma och halveringstid i blodet av metformin förlängs och renal clearance minskas i proportion till minskningen av kreatinin undanröjning.
Nedsatt leverfunktion
sitagliptin
Hos patienter med måttlig nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 7 till 9), medel AUC och C_max av sitagliptin ökade med cirka 21% respektive 13% jämfört med friska matchade kontroller efter administrering av en enda 100 mg dos av sitagliptin. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt meningsfulla.
Det finns ingen klinisk erfarenhet hos patienter med svår leverinsufficiens (Child-Pugh-poäng> 9).
Metforminhydroklorid
Inga farmakokinetiska studier av metformin har utförts på patienter med leverinsufficiens.
Kön
sitagliptin
Kön hade ingen kliniskt meningsfull effekt på sitagliptins farmakokinetik baserat på en komposit analys av farmakokinetiska fas I-data och farmakokinetisk population av fas I och fas II data.
Metforminhydroklorid
Metformins farmakokinetiska parametrar skilde sig inte signifikant mellan normala individer och patienter med typ 2-diabetes när de analyserades enligt kön. I kontrollerade kliniska studier på patienter med typ 2-diabetes var på liknande sätt den antihyperglykemiska effekten av metformin jämförbar hos män och kvinnor.
Geriatrisk
sitagliptin
När man beaktar ålderseffekten på njurfunktionen, hade enbart ålder inte kliniskt meningsfull påverkan på farmakokinetiken för sitagliptin baserat på en farmakokinetisk population analys. Äldre personer (65 till 80 år) hade ungefär 19% högre plasmakoncentrationer av sitagliptin jämfört med yngre personer.
Metforminhydroklorid
Begränsade data från kontrollerade farmakokinetiska studier av metformin hos friska äldre individer tyder på att total plasmaclearance av metformin minskas, halveringstiden förlängs och C_max ökar jämfört med friska unga personer. Av dessa data verkar det som om förändringen i metformins farmakokinetik med åldrande främst beror på en förändring av njurfunktionen (se GLUCOPHAGE³ föreskrivande information: KLINISK FARMAKOLOGI, Specialpopulationer, Geriatri).
Janumet-behandling bör inte påbörjas hos patienter på 80 år, om inte mätning av kreatininclearance visar att njurfunktionen inte minskas [se Varningar och försiktighetsåtgärder].
Pediatrisk
Inga studier med Janumet har utförts på barn.
Lopp
sitagliptin
Ras hade ingen kliniskt meningsfull effekt på sitagliptins farmakokinetik baserat på en sammansatt analys av tillgängliga farmakokinetiska data, inklusive försökspersoner av vit, spansktalande, svart, asiatisk och annan ras grupper.
Metforminhydroklorid
Inga studier av farmakokinetiska metforminparametrar enligt ras har utförts. I kontrollerade kliniska studier av metformin hos patienter med typ 2-diabetes var den antihyperglykemiska effekten jämförbar hos vita (n = 249), svarta (n = 51) och Hispanics (n = 24).
Body Mass Index (BMI)
sitagliptin
Kroppsmassaindex hade ingen kliniskt meningsfull effekt på farmakokinetiken för sitagliptin baserat på en komposit analys av farmakokinetiska fas I-data och farmakokinetisk population av fas I och fas II data.
Läkemedelsinteraktioner
Sitagliptin och Metforminhydroklorid
Samtidig administrering av flera doser sitagliptin (50 mg) och metformin (1000 mg) som gavs två gånger dagligen inte på något sätt förändra farmakokinetiken för varken sitagliptin eller metformin hos patienter med typ 2 diabetes.
Farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier med Janumet har inte utförts; sådana studier har emellertid genomförts med de enskilda komponenterna i Janumet (sitagliptin och metforminhydroklorid).
sitagliptin
In vitro bedömning av läkemedelsinteraktioner
Sitagliptin är inte en hämmare av CYP-isozymer CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 eller 2B6 och är inte en inducerare av CYP3A4. Sitagliptin är ett p-glykoproteinsubstrat, men hämmar inte p-glykoproteinmedierad transport av digoxin. Baserat på dessa resultat anses sitagliptin osannolikt orsaka interaktioner med andra läkemedel som använder dessa vägar.
Sitagliptin är inte mycket bundet till plasmaproteiner. Därför är sitagliptins benägenhet att vara involverad i kliniskt meningsfulla läkemedelsinteraktioner medierade av plasmaproteinbindningsförskjutning mycket låg.
Bedömning in vivo av läkemedelsinteraktioner
Effekten av Sitagliptin på andra läkemedel
I kliniska studier, såsom beskrivs nedan, förändrade sitagliptin inte meningsfullt farmakokinetiken för metformin, glyburid, simvastatin, rosiglitazon, warfarin eller oralt preventivmedel, som ger in vivo bevis på en låg benägenhet för att orsaka läkemedelsinteraktioner med substrat av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 och organisk katjonisk transportör (OCT).
Digoxin: Sitagliptin hade en minimal effekt på digoxins farmakokinetik. Efter administrering av 0,25 mg digoxin samtidigt med 100 mg sitagliptin dagligen under 10 dagar ökades plasma-AUC för digoxin med 11% och plasma C_max med 18%.
Sulfonylurea: Enstaka dosers farmakokinetik av glyburid, ett CYP2C9-substrat, förändrades inte meningsfullt hos personer som fick flera doser sitagliptin. Kliniskt meningsfulla interaktioner förväntas inte med andra sulfonylurea (t.ex. glipizid, tolbutamid och glimepirid) som, liksom glyburid, i första hand elimineras med CYP2C9 [se Varningar och försiktighetsåtgärder].
Simvastatin: Endos farmakokinetik för simvastatin, ett CYP3A4-substrat, förändrades inte meningsfullt hos personer som fick flera dagliga doser av sitagliptin. Därför är sitagliptin inte en hämmare av CYP3A4-medierad metabolism.
Tiazolidinedioner: Endos farmakokinetik av rosiglitazon förändrades inte meningsfullt hos individer att få flera dagliga doser sitagliptin, vilket indikerar att sitagliptin inte är en hämmare av CYP2C8-medierat ämnesomsättning.
Warfarin: Flera dagliga doser av sitagliptin förändrade inte meningsfullt farmakokinetiken, som bedömdes genom mätning av S (-) eller R (+) warfarinantiomerer, eller farmakodynamik (som bedömts genom mätning av protrombin INR) av en enda dos av warfarin. Eftersom S (-) warfarin huvudsakligen metaboliseras av CYP2C9, stöder dessa data också slutsatsen att sitagliptin inte är en CYP2C9-hämmare.
Orala preventivmedel: Samtidig administrering med sitagliptin förändrade inte meningsfullt farmakokinetiken för noretindrone eller etinylöstradiol.
Effekten av andra läkemedel på Sitagliptin
Kliniska data som beskrivs nedan tyder på att sitagliptin inte är mottagligt för kliniskt meningsfulla interaktioner av mediciner som administrerats samtidigt.
Cyklosporin: En studie genomfördes för att utvärdera effekten av cyklosporin, en potent hämmare av p-glykoprotein, på farmakokinetiken för sitagliptin. Samtidig administration av en enda 100 mg oral dos av sitagliptin och en enda 600 mg oral dos av cyklosporin ökade AUC och C_max av sitagliptin med ungefär 29% respektive 68%. Dessa blygsamma förändringar i farmakokinetiken för sitagliptin ansågs inte vara kliniskt meningsfulla. Sitagliptins renal clearance förändrades inte meningsfullt. Därför förväntas inte meningsfulla interaktioner med andra p-glykoproteininhibitorer.
Metforminhydroklorid
[Ser Läkemedelsinteraktioner]

topp

Icke-klinisk toxikologi

Karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet

Janumet
Inga djurstudier har genomförts med de kombinerade produkterna i Janumet för att utvärdera karcinogenes, mutagenes eller försämrad fertilitet. Följande data är baserade på resultaten i studier med sitagliptin och metformin individuellt.
sitagliptin
En tvåårig karcinogenicitetsstudie genomfördes på hanråttor och honråttor som gav orala doser av sitagliptin på 50, 150 och 500 mg / kg / dag. Det var en ökad förekomst av kombinerat leveradenom / karcinom hos män och kvinnor och leverkarcinom hos kvinnor vid 500 mg / kg. Denna dos resulterar i exponeringar cirka 60 gånger den exponerade människan vid den maximala rekommenderade dagliga humana dosen (MRHD) på 100 mg / dag baserat på AUC-jämförelser. Levertumörer observerades inte vid 150 mg / kg, ungefär 20 gånger den exponerade människan vid MRHD. En tvåårig karcinogenicitetsstudie utfördes på han- och honmöss som gav orala doser av sitagliptin på 50, 125, 250 och 500 mg / kg / dag. Det fanns ingen ökning i incidensen av tumörer i något organ upp till 500 mg / kg, ungefär 70 gånger exponering hos människa vid MRHD. Sitagliptin var inte mutagent eller klastogent med eller utan metabolisk aktivering i Ames-bakteriemutagenicitetsanalysen, en kinesisk hamsteräggstock (CHO) kromosomavvikelsesanalys, en in vitro-cytogenetisk analys i CHO, en in vitro-rått-hepatocyt-DNA-alkalisk elueringsanalys och en in vivo mikronukleus analysera.
I fertilitetsstudier hos råttor med orala sonddoser på 125, 250 och 1000 mg / kg behandlades män under 4 veckor före parning, under parning, upp till schemalagd terminering (ungefär 8 veckor totalt), och kvinnor behandlades 2 veckor före parning genom graviditet dag 7 Ingen negativ effekt på fertiliteten observerades vid 125 mg / kg (ungefär 12 gånger exponering för människa vid MRHD på 100 mg / dag baserat på AUC-jämförelser). Vid högre doser observerades nondosrelaterade ökade resorptioner hos kvinnor (ungefär 25 och 100 gånger exponering hos människa vid MRHD baserat på AUC-jämförelse).
Metforminhydroklorid
Långtidsstudier av karcinogenicitet har utförts på råttor (doseringsvaraktighet 104 veckor) och möss (doseringsvaraktighet 91 veckor) vid doser upp till och inklusive 900 mg / kg / dag och 1500 mg / kg / dag, respektive. Dessa doser är båda ungefär fyra gånger den maximala rekommenderade humana dagliga dosen på 2000 mg baserat på jämförelser av kroppsytan. Inga bevis för karcinogenicitet med metformin hittades i vardera han- eller kvinnliga möss. På liknande sätt observerades ingen tumörgenerisk potential med metformin hos hanråttor. Det var emellertid en ökad förekomst av godartade stromala livmoderpolyper hos honråttor behandlade med 900 mg / kg / dag.
Det fanns inga bevis på en mutagen potential av metformin i följande in vitro-test: Ames-test (S. typhimurium), genmutationstest (lymfomceller från mus) eller kromosomavvikelser (humana lymfocyter). Resultaten i mikronukleustest in vivo var också negativa. Fertiliteten hos han- eller honråttor påverkades inte av metformin när de administrerades i doser så höga som 600 mg / kg / dag, vilket är ungefär tre gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen från människa baserat på kroppsytan jämförelser.

---

---

topp

Kliniska studier

Samtidig administrering av sitagliptin och metformin har studerats hos patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad på diet och träning och i kombination med glimepirid.
Inga kliniska effektstudier har genomförts med Janumet; emellertid påvisades bioekvivalens av Janumet med samtidig administrerad sitagliptin och metforminhydrokloridtabletter.
Sitagliptin och Metformin Samtidig administration till patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad på kost och träning
Totalt 1091 patienter med typ 2-diabetes och otillräcklig glykemisk kontroll på diet och träning deltog i en 24-veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad factorialstudie utformad för att utvärdera effekten av sitagliptin och metformin samtidig administrering. Patienter på ett antihyperglykemiskt medel (N = 541) genomgick en diet-, tränings- och läkemedelsutvecklingsperiod på upp till 12 veckors varaktighet. Efter utspolningsperioden randomiserades patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (A1C 7,5% till 11%) efter avslutad en två veckors enkelblind placebo-inloppsperiod. Patienter som inte är på antihyperglykemiska medel vid studieinträde (N = 550) med otillräcklig glykemisk kontroll (A1C 7,5% till 11%) gick omedelbart in i den två veckors enkelblinda placebo-inkörningsperioden och var sedan randomiserad. Ungefär lika antal patienter randomiserades för att få placebo, 100 mg sitagliptin en gång dagligen, 500 mg eller 1000 mg metformin två gånger dagligen, eller 50 mg sitagliptin två gånger dagligen i kombination med 500 mg eller 1000 mg metformin två gånger dagligen. Patienter som inte uppfyllde specifika glykemiska mål under studien behandlades med glyburid (glibenclamid) räddning.
Sitagliptin och metformin samadministrering gav signifikanta förbättringar i A1C, FPG och 2-timmars PPG jämfört med placebo, till metformin enbart och för sitagliptin enbart (tabell 3, figur 1). Genomsnittlig reduktion från baslinjen i A1C var generellt större för patienter med högre baslinje A1C-värden. För patienter som inte hade ett antihyperglykemiskt medel vid studieinträde var medelreduktioner från baslinjen i A1C: sitagliptin 100 mg en gång dagligen, -1,1%; metformin 500 mg bud, -1,1%; metformin 1000 mg bud, -1,2%; sitagliptin 50 mg bud med metformin 500 mg bud, -1,6%; sitagliptin 50 mg bud med metformin 1000 mg bud, -1,9%; och för patienter som fick placebo, -0,2%. Lipideffekter var generellt neutrala. Minskningen av kroppsvikt i grupperna som gav sitagliptin i kombination med metformin var liknande som i grupperna som gav metformin enbart eller placebo.

Tabell 3: Glykemiska parametrar vid slutbesök (24-veckorsstudie) för sitagliptin och metformin, ensamma och i kombination hos patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad på kost och träning *

Placebo	sitagliptin 100 mg QD	metformin 500 mg bud	metformin 1000 mg bud	sitagliptin 50 mg bud + metformin 500 mg bud	sitagliptin 50 mg bud + metformin 1000 mg bud
* Avsikt att behandla befolkningen med hjälp av den senaste observationen av studien före glyburid (glibenklamid) räddningsterapi. ”Minst kvadrater betyder justerat för tidigare antihyperglykemisk terapistatus och basvärde. c p
A1C (%)	N = 165	N = 175	N = 178	N = 177	N = 183	N = 178
Baslinje (medelvärde)	8.7	8.9	8.9	8.7	8.8	8.8
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	0.2	-0.7	-0.8	-1.1	-1.4	-1.9
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†) (95% Cl)	-0.8c (-1.1, -0.6)	-1.0c (-1.2, -0.8)	-1.3c (-1.5, -1.1)	-1.6c (-1.8, -1.3)	-2.1c (-2.3, -1.8)
Patienter (%) som uppnår A1C <7%	15 (9%)	35 (20%)	41 (23%)	68 (38%)	79 (43%)	118 (66%)
% Patienter som får räddningsmedicin	32	21	17	12	8	2
FPG (mg / dL)	N = 169	N = 178	N = 179	N = 179	N = 183	N = 180
Baslinje (medelvärde)	196	201	205	197	204	197
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	6	-17	-27	-29	-47	-64
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†) (95% Cl)	-23c (-33, -14)	-33c (-43, -24)	-35c (-45, -26)	-53c (-62, -43)	-70c (-79, -60)
2-timmars PPG (mg / dL)	N = 129	N = 136	N = 141	N = 138	N = 147	N = 152
Baslinje (medelvärde)	277	285	293	283	292	287
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	0	-52	-53	-78	-93	-117
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†) (95% Cl)	-52c (-67, -37)	-54c (-69, -39)	-78c (-93, -63)	-93c (-107, -78)	-117c (-131, -102)

Figur 1: Genomsnittlig förändring från baslinjen för A1C (%) över 24 veckor med Sitagliptin och Metformin, ensam och i kombination hos patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad med kost och träning
Dessutom inkluderade denna studie patienter (N = 117) med mer allvarlig hyperglykemi (A1C> 11% eller blod) glukos> 280 mg / dL) som behandlades med öppet etikett sitagliptin två gånger dagligen 50 mg och metformin 1000 mg. I denna grupp av patienter var medelvärde A1C-värde 11,2%, medelvärde FPG var 314 mg / dL och genomsnittligt 2-timmars PPG var 441 mg / dL. Efter 24 veckor observerades medelminskningar från baslinjen med -2,9% för A1C, -127 mg / dL för FPG och -208 mg / dL under 2 timmars PPG.
Inledande kombinationsterapi eller underhåll av kombinationsterapi bör individualiseras och överlåtas till vårdgivaren.
Sitagliptin tilläggsterapi hos patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad på Metformin ensam
Totalt deltog 701 patienter med typ 2-diabetes i en 24-veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utformad för att utvärdera effekten av sitagliptin i kombination med metformin. Patienter som redan hade metformin (N = 431) i en dos av minst 1500 mg per dag randomiserades efter avslutad en tvåveckors, enblind placebo-run-in period. Patienter på metformin och ett annat antihyperglykemiskt medel (N = 229) och patienter som inte har några antihyperglykemiska medel (utan terapi för minst 8 veckor, N = 41) randomiserades efter en inkörningsperiod på cirka 10 veckor på metformin (i en dos av minst 1500 mg per dag) under monoterapi. Patienter randomiserades till tillsats av antingen 100 mg sitagliptin eller placebo, administrerat en gång dagligen. Patienter som inte uppfyllde specifika glykemiska mål under studierna behandlades med pioglitazonräddning.
I kombination med metformin gav sitagliptin signifikanta förbättringar i A1C, FPG och 2-timmars PPG jämfört med placebo med metformin (tabell 4). Glykemisk terapi för räddning användes hos 5% av patienterna behandlade med sitagliptin 100 mg och 14% av patienterna som behandlades med placebo. En liknande minskning av kroppsvikt observerades för båda behandlingsgrupperna.

Tabell 4: Glykemiska parametrar vid slutbesök (24-veckors studie) av Sitagliptin i tilläggskombinationsterapi med Metformin *

Sitagliptin 100 mg QD + Metformin	Placebo + Metformin
* Avsikt att behandla befolkningen med den senaste observationen av studien före pioglitazonräddningsbehandling. â € Minsta kvadrat betyder justerat för tidigare antihyperglykemisk behandling och basvärde. c p
A1C (%)	N = 453	N = 224
Baslinje (medelvärde)	8.0	8.0
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	-0.7	-0.0
Skillnad från placebo + metformin (justerat medelvärde†) (95% Cl)	-0.7c (-0.8, -0.5)
Patienter (%) som uppnår A1C <7%	213 (47%)	41 (18%)
FPG (mg / dL)	N = 454	N = 226
Baslinje (medelvärde)	170	174
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	-17	9
Skillnad från placebo + metformin (justerat medelvärde†) (95% Cl)	-25c (-31, -20)
2-timmars PPG (mg / dL)	N = 387	N = 182
Baslinje (medelvärde)	275	272
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	-62	-11
Skillnad från placebo + metformin (justerat medelvärde†) (95% Cl)	-51c (-61, -41)

Sitagliptin tilläggsterapi hos patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad på kombinationen av metformin och glimepirid
Totalt deltog 441 patienter med typ 2-diabetes i en 24-veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utformad för att utvärdera effekten av sitagliptin i kombination med glimepirid, med eller utan metformin. Patienter startade en inkörningsbehandlingsperiod på glimepirid (â € 4 mg per dag) ensam eller glimepirid i kombination med metformin (â € 1500 mg per dag). Efter en dostitrering och dosstabil inlöpningsperiod på upp till 16 veckor och en 2-veckors placebo-inlöpningsperiod, var patienter med otillräckliga glykemisk kontroll (A1C 7,5% till 10,5%) randomiserades till tillsats av antingen 100 mg sitagliptin eller placebo, administrerat en gång dagligen. Patienter som inte uppfyllde specifika glykemiska mål under studierna behandlades med pioglitazonräddning.
Patienter som fick sitagliptin med metformin och glimepirid hade signifikanta förbättringar i A1C och FPG jämfört med patienter som fick placebo med metformin och glimepirid (tabell 5), med medelreduktioner från baslinjen relativt placebo i A1C på -0,9% och i FPG på -21 mg / dl. Räddningsterapi användes hos 8% av patienterna behandlade med sitagliptin 100 mg och 29% av patienterna behandlade med tilläggs placebo. Patienterna som behandlades med tilläggssitagliptin hade en genomsnittlig ökning av kroppsvikt på 1,1 kg vs. tilläggs placebo (+0,4 kg vs. -0,7 kg). Dessutom resulterade tilläggssitagliptin i en ökad hastighet av hypoglykemi jämfört med tilläggs placebo. [Ser Varningar och försiktighetsåtgärder; Negativa reaktioner.]

Tabell 5: Glykemiska parametrar vid slutbesök (24-veckors studie) för Sitagliptin i kombination med Metformin och Glimepiride *

Sitagliptin 100 mg + Metformin och Glimepiride	Placebo + Metformin och Glimepiride
* Avsikt att behandla befolkningen med den senaste observationen av studien före pioglitazonräddningsbehandling. ”Minst kvadrater betyder justerat för tidigare antihyperglykemisk terapistatus och basvärde. c p
A1C (%)	N = 115	N = 105
Baslinje (medelvärde)	8.3	8.3
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	-0.6	0.3
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†(95% Cl)	-0.9c (-1.1, -0.7)
Patienter (%) som uppnår A1C <7%	26 (23%)	1 (1%)
FPG (mg / dL)	N = 115	N = 109
Baslinje (medelvärde)	179	179
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	-8	13
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†(95% Cl)	-21c (-32, -10)

Sitagliptin tilläggsterapi vs. Glipizide-tilläggsterapi hos patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerad på Metformin
Effekten av sitagliptin utvärderades i en 52-veckors, dubbelblind glipizidkontrollerad noninferiority-studie hos patienter med typ 2-diabetes. Patienter som inte är på behandling eller på andra antihyperglykemiska medel kom in i en inloppsbehandlingsperiod på upp till 12 veckors varaktighet med metformin-monoterapi (dos på â € 1500 mg per dag) som inkluderade tvätt av andra mediciner än metformin, om tillämplig. Efter inkörningsperioden randomiserades de med otillräcklig glykemisk kontroll (A1C 6,5% till 10%) 1: 1 till tillsatsen av sitagliptin 100 mg en gång dagligen eller glipizid under 52 veckor. Patienter som fick glipizid fick en initial dos på 5 mg / dag och titrerades sedan elektivt under de kommande 18 veckorna till en maximal dos på 20 mg / dag efter behov för att optimera glykemisk kontroll. Därefter höll glipiziddosen konstant, med undantag för ned-titrering för att förhindra hypoglykemi. Medeldosen glipizid efter titreringsperioden var 10 mg.
Efter 52 veckor hade sitagliptin och glipizid liknande medelreduktioner från baslinjen i A1C i analysen med avsikt att behandla (tabell 6). Dessa resultat överensstämde med analysen per protokoll (figur 2). En slutsats till förmån för att sitagliptin inte är underlägsen gentemot glipizid kan vara begränsat till patienter med baslinje A1C jämförbar med dem som ingick i studien (över 70% av patienterna hade baslinjen A1C <8% och över 90% hade A1C <9%).

Tabell 6: Glykemiska parametrar i en 52-veckors studie som jämför Sitagliptin med Glipizide som tilläggsterapi hos patienter som inte kontrollerades på metformin (avsikt att behandla befolkning) *

Sitagliptin 100 mg + Metformin	glipizid + Metformin
* Intent to Treat-analysen använde patientens senaste observation i studien innan de avbröts. â € Minsta kvadrat betyder justerat för tidigare antihyperglykemisk terapistatus och baslinjen A1C-värde.
A1C (%)	N = 576	N = 559
Baslinje (medelvärde)	7.7	7.6
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	-0.5	-0.6
FPG (mg / dL)	N = 583	N = 568
Baslinje (medelvärde)	166	164
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	-8	-8

Figur 2: Genomsnittlig förändring från baslinjen för A1C (%) Över 52 veckor i en studie som jämför Sitagliptin till Glipizide som tilläggsterapi hos patienter som är otillräckligt kontrollerade av metformin (per protokollpopulation) â€
Förekomsten av hypoglykemi i sitagliptingruppen (4,9%) var signifikant (p <0,001) lägre än i glipizidgruppen (32,0%). Patienter behandlade med sitagliptin uppvisade en signifikant genomsnittlig minskning från baslinjen i kroppsvikt jämfört med en signifikant viktökning hos patienter som gav glipizid (-1,5 kg vs. +1,1 kg).

topp

Hur levereras

Nr 6747 - Tabletter Janumet, 50 mg / 500 mg, är ljusrosa, kapselformade, filmdragerade tabletter med "575" präglade på ena sidan. De levereras enligt följande:
NDC 0006-0575-61 flaskor med 60 enheter
NDC 0006-0575-62 flaskor med 180 enheter
NDC 0006-0575-52 enhetsdosblisterförpackningar på 50
NDC 0006-0575-82 bulkflaskor på 1000.
Nr. 6749 - Tabletter Janumet, 50 mg / 1000 mg, är röda, kapselformade, filmdragerade tabletter med "577" präglade på ena sidan. De levereras enligt följande:
NDC 0006-0577-61 flaskor med 60 enheter
NDC 0006-0577-62 flaskor med 180 enheter
NDC 0006-0577-52 enhetsdosblisterförpackningar på 50
NDC 0006-0577-82 bulkflaskor på 1000.
Förvara vid 20-25 ° C (68-77 ° F), utflykter tillåtna till 15-30 ° C (59-86 ° F).

topp

Patientrådgivningsinformation

Instruktioner

Patienter ska informeras om de potentiella riskerna och fördelarna med Janumet och om alternativa terapimetoder. De bör också informeras om vikten av att följa dietinstruktioner, regelbunden fysisk aktivitet, periodiskt blod glukosövervakning och A1C-test, erkännande och hantering av hypoglykemi och hyperglykemi, och bedömning av diabetes komplikationer. Under perioder med stress som feber, trauma, infektion eller kirurgi, kan medicineringskraven förändras och patienter bör rådas att kontakta läkare omgående.
Riskerna för mjölksyraos på grund av metforminkomponenten, dess symtom och tillstånd som predisponerar för dess utveckling, som anges i Varningar och försiktighetsåtgärder, bör förklaras för patienter. Patienter bör uppmanas att avbryta Janumet omedelbart och omedelbart meddela sin läkare om oförklarlig hyperventilation, myalgi, obehag, ovanlig sömnighet, yrsel, långsam eller oregelbunden hjärtrytm, känsla av förkylning (särskilt i extremiteterna) eller andra icke-specifika symtom inträffa. Gastrointestinala symtom är vanliga vid initiering av metforminbehandling och kan uppstå vid inledande av Janumet-behandling; patienter bör dock konsultera sin läkare om de utvecklar oförklarade symtom. Även om gastrointestinala symtom som uppstår efter stabilisering troligen inte är läkemedelsrelaterade, är en sådan förekomst av symtom bör utvärderas för att avgöra om det kan bero på mjölksyraos eller annan allvarlig sjukdom.
Patienter bör rådas mot överdrivet alkoholintag, antingen akut eller kronisk, medan de får Janumet.
Patienter ska informeras om vikten av regelbunden testning av njurfunktion och hematologiska parametrar när de får behandling med Janumet.
Patienterna bör informeras om att allergiska reaktioner har rapporterats vid användning av sitagliptin, en av komponenterna i Janumet. Om symptom på allergiska reaktioner (inklusive utslag, nässelfeber och svullnad i ansikte, läppar, tunga och hals som kan orsakar andningssvårigheter eller svälja) uppstår, patienter måste sluta ta Janumet och kontakta läkare omgående.
Läkare bör instruera sina patienter att läsa patientpaketet innan de startar Janumet-behandlingen och att läsa igen varje gång receptet förnyas. Patienterna bör instrueras att informera sin läkare eller apotekspersonal om de utvecklar något ovanligt symptom eller om något känt symptom kvarstår eller förvärras.

Laboratorietester

Svaret på alla diabetiska behandlingar bör övervakas genom periodiska mätningar av blodglukos- och A1C-nivåer, med målet att minska dessa nivåer mot normalområdet. A1C är särskilt användbart för att utvärdera långsiktig glykemisk kontroll.
Inledande och periodisk övervakning av hematologiska parametrar (t.ex. hemoglobin / hematokrit och rött blod) cellindex) och njurfunktion (serumkreatinin) bör utföras, åtminstone på årsbasis. Medan megaloblastisk anemi sällan har setts med metforminbehandling, om detta misstänks, bör vitamin B12-brist uteslutas.
Levererad av:
MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA
9794108
US patent nr: 6 699 871
1Registrerat varumärke som tillhör MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey 08889 USA
2Trademark of MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey 08889 USA
3GLUCOPHAGE® är ett registrerat varumärke som tillhör Merck Sante S.A.S, associerat till Merck KGaA i Darmstadt, Tyskland.
Licensierat till Bristol-Myers Squibb Company.
COPYRIGHT © 2007, 2008 MERCK & CO., Inc.
Alla rättigheter förbehållna
FDA-godkänd patientmärkning
Patientinformation
Janumet® (JAN-you-met)
(sitagliptin / metformin HCl)
tabletter
Läs patientinformationen som medföljer Janumet1 innan du börjar ta den och varje gång du får en påfyllning. Det kan finnas ny information. Denna broschyr tar inte platsen att prata med din läkare om ditt medicinska tillstånd eller behandling.
Vilken är den viktigaste informationen jag borde veta om Janumet?
Metforminhydroklorid, en av ingredienserna i Janumet, kan orsaka en sällsynt men allvarlig biverkning som kallas mjölksyraos (en uppbyggnad av mjölksyra i blodet) som kan orsaka dödsfall. Lactic acidosis är en medicinsk nödsituation och måste behandlas på sjukhus.
Sluta ta Janumet och ring genast din läkare om du får något av följande symtom på mjölksyraos:

• Du känner dig väldigt svag och trött.
• Du har ovanlig (inte normal) muskelsmärta.
• Du har svårt att andas.
• Du har oförklarliga mag- eller tarmproblem med illamående och kräkningar eller diarré.
• Du känner dig kallt, särskilt i armar och ben.
• Du känner dig yr eller luddig.
• Du har en långsam eller oregelbunden hjärtrytm.

Du har en större chans att få mjölksyraos om du:

• har njurproblem.
• har leverproblem.
• har hjärtsvikt som kräver behandling med läkemedel.
• dricka mycket alkohol (mycket ofta eller på kort sikt "binge" -drickning).
• bli uttorkad (tappa en stor mängd kroppsvätskor). Detta kan hända om du är sjuk med feber, kräkningar eller diarré. Dehydrering kan också hända när du svettas mycket med aktivitet eller motion och inte dricker tillräckligt med vätskor.
• ha vissa röntgenundersökningar med injicerbara färgämnen eller kontrastmedel.
• ha operation.
• har hjärtattack, svår infektion eller stroke.
• är 80 år eller äldre och har inte testat din njurfunktion.

Vad är Janumet?
Janumet-tabletter innehåller två receptbelagda läkemedel, sitagliptin (JANUVIA ™ 2) och metformin. Janumet kan användas tillsammans med kost och motion för att sänka blodsockret hos vuxna patienter med typ 2-diabetes. Din läkare kommer att avgöra om Janumet är rätt för dig och kommer att avgöra det bästa sättet att börja och fortsätta behandla din diabetes.
Janumet:

• hjälper till att förbättra nivåerna av insulin efter en måltid.
• hjälper kroppen att reagera bättre på det insulin som den gör naturligt.
• minskar mängden socker från kroppen.
• Det är osannolikt att det orsakar lågt blodsocker (hypoglykemi) när det tas av sig själv för att behandla högt blodsocker.

Janumet har inte studerats hos barn under 18 år.
Janumet har inte studerats med insulin, ett läkemedel känt för att orsaka lågt blodsocker.
Vem ska inte ta Janumet?
Ta inte Janumet om du:

• har typ 1-diabetes.
• har vissa njurproblem.
• har tillstånd som kallas metabolisk acidos eller diabetisk ketoacidos (ökade ketoner i blodet eller urinen).
• har haft en allergisk reaktion mot Janumet eller sitagliptin (JANUVIA), en av komponenterna i Janumet.
• kommer att få en injektion av färgämne eller kontrastmedel för en röntgenprocedur, Janumet måste stoppas under en kort tid. Prata med din läkare om när du ska stoppa Janumet och när du ska börja igen. Se "Vad är den viktigaste informationen jag borde veta om Janumet?"

Vad ska jag berätta för min läkare före och under behandling med Janumet?
Janumet kanske inte är rätt för dig. Berätta för din läkare om alla dina medicinska tillstånd, inklusive om du:

• har njurproblem.
• har leverproblem.
• har haft en allergisk reaktion mot Janumet eller sitagliptin (JANUVIA), en av komponenterna i Janumet.
• har hjärtproblem, inklusive hjärtsvikt.
• är äldre än 80 år. Patienter över 80 år bör inte ta Janumet om inte deras njurfunktion är kontrollerad och det är normalt.
• dricka mycket alkohol (hela tiden eller på kort sikt "binge" -drickning).
• är gravid eller planerar att bli gravid. Det är inte känt om Janumet kommer att skada ditt ofödda barn. Om du är gravid, prata med din läkare om det bästa sättet att kontrollera ditt blodsocker medan du är gravid. Om du använder Janumet under graviditeten, prata med din läkare om hur du kan vara i Janumet-registret. Det gratis telefonnummer för graviditetsregistret är 1-800-986-8999.
• ammar eller planerar att amma. Det är inte känt om Janumet kommer att gå över i din bröstmjölk. Prata med din läkare om det bästa sättet att mata ditt barn om du tar Janumet.

Berätta för din läkare om alla mediciner du tar, inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel, vitaminer och örttillskott. Janumet kan påverka hur bra läkemedel fungerar och vissa läkemedel kan påverka hur väl Janumet fungerar.
Känner till läkemedlen du tar. Förvara en lista över dina läkemedel och visa den till din läkare och apotekspersonal när du får ett nytt läkemedel. Prata med din läkare innan du börjar ny medicin.
Hur ska jag ta Janumet?

• Din läkare kommer att berätta hur många Janumet-tabletter du ska ta och hur ofta du ska ta dem. Ta Janumet exakt som din läkare säger.
• Din läkare kan behöva öka din dos för att kontrollera ditt blodsocker.
• Din läkare kan ordinera Janumet tillsammans med en sulfonylurea (ett annat läkemedel för att sänka blodsockret). Se "Vilka är de möjliga biverkningarna av Janumet?" för information om ökad risk för lågt blodsocker.
• Ta Janumet med måltiderna för att minska risken för en orolig mage.
• Fortsätt att ta Janumet så länge din läkare berättar.
• Om du tar för mycket Janumet, ring genast din läkare eller giftkontrollcenter.
• Om du missar en dos, ta den med maten så snart du kommer ihåg. Om du inte kommer ihåg förrän det är dags för din nästa dos, hoppa över den glömda dosen och gå tillbaka till ditt vanliga schema. Ta inte två doser av Janumet samtidigt.
• Du kan behöva sluta ta Janumet under en kort tid. Ring din läkare för instruktioner om du:
  
  • är uttorkade (har tappat för mycket kroppsvätska). Uttorkning kan uppstå om du är sjuk av svår kräkningar, diarré eller feber eller om du dricker mycket mindre vätska än normalt.
  • planerar att genomgå operation.
  • kommer att få en injektion av färgämne eller kontrastmedel för en röntgenprocedur.

Se "Vad är den viktigaste informationen jag borde veta om Janumet?" och "Vem ska inte ta Janumet?"

• När din kropp är utsatt för vissa typer av stress, såsom feber, trauma (som en bilolycka), infektion eller operation, kan mängden diabetesmedicin du behöver förändras. Berätta direkt för din läkare om du har något av dessa tillstånd och följ din läkares anvisningar.
• Övervaka ditt blodsocker som din läkare ber dig.
• Fortsätt med din ordinerade kost och träningsprogram medan du tar Janumet.
• Prata med din läkare om hur du kan förebygga, känna igen och hantera lågt blodsocker (hypoglykemi), högt blodsocker (hyperglykemi) och komplikationer av diabetes.
• Din läkare kommer att övervaka din diabetes med regelbundna blodprover, inklusive dina blodsockernivåer och din hemoglobin A1C.
• Din läkare kommer att göra blodprover för att kontrollera din njurfunktion före och under behandling med Janumet.

Vilka är de möjliga biverkningarna av Janumet?
Janumet kan orsaka allvarliga biverkningar. Se "Vad är den viktigaste informationen jag borde veta om Janumet?"
Vanliga biverkningar när du tar Janumet inkluderar:

• proppig eller rinnande näsa och ont i halsen
• övre luftvägsinfektion
• diarre
• illamående och kräkningar
• gas, obehag i magen, matsmältningsbesvär
• svaghet
• huvudvärk

Att ta Janumet med måltider kan bidra till att minska de vanliga biverkningarna i magen av metformin som vanligtvis uppstår i början av behandlingen. Om du har ovanliga eller oväntade magproblem, tala med din läkare. Magproblem som startar senare under behandlingen kan vara ett tecken på något allvarligare.
Vissa diabetesläkemedel, såsom sulfonylurea och meglitinider, kan orsaka lågt blodsocker (hypoglykemi). När Janumet används tillsammans med dessa läkemedel kan du ha för låga sockerarter i blodet. Din läkare kan ordinera lägre doser av sulfonylurea eller meglitinidläkemedlet. Berätta för din läkare om du har problem med lågt blodsocker.
Följande ytterligare biverkningar har rapporterats vid allmän användning med Janumet eller sitagliptin:

• Allvarliga allergiska reaktioner kan hända med Janumet eller sitagliptin, ett av läkemedlen i Janumet. Symtom på en allvarlig allergisk reaktion kan inkludera utslag, nässelfeber och svullnad i ansikte, läppar, tunga och hals, andningssvårigheter eller svälja. Om du har en allergisk reaktion, sluta ta Janumet och ring genast din läkare. Din läkare kan ordinera ett läkemedel för att behandla din allergiska reaktion och en annan medicin mot din diabetes.
• Förhöjda leverenzymer.
• Inflammation i bukspottkörteln.

Detta är inte alla möjliga biverkningar av Janumet. För mer information, fråga din läkare.
Tala om för din läkare om du har någon biverkning som stör dig, är ovanlig eller inte försvinner.
Hur ska jag lagra Janumet?
Förvara Janumet vid rumstemperatur, 20-25 ° C.
Förvara Janumet och alla läkemedel utom räckhåll för barn.
Allmän information om användningen av Janumet
Läkemedel föreskrivs ibland för tillstånd som inte nämns i patientinformationsbroschyrer. Använd inte Janumet för ett tillstånd för vilket det inte föreskrevs. Ge inte Janumet till andra människor, även om de har samma symtom som du har. Det kan skada dem.
Denna broschyr sammanfattar den viktigaste informationen om Janumet. Om du vill veta mer information, prata med din läkare. Du kan be din läkare eller apotekspersonal om information om Janumet som är skriven för vårdpersonal. För mer information ring 1-800-622-4477.
Vad är ingredienserna i Janumet?
Aktiva ingredienser: sitagliptin och metforminhydroklorid.
Inaktiva ingredienser: mikrokristallin cellulosa, polyvinylpyrrolidon, natriumlaurylsulfat och natriumstearylfumarat. Tablettfilmbeläggningen innehåller följande inaktiva ingredienser: polyvinylalkohol, polyetylenglykol, talk, titandioxid, röd järnoxid och svart järnoxid.
Vad är typ 2-diabetes?
Diabetes typ 2 är ett tillstånd där din kropp inte producerar tillräckligt med insulin, och insulinet som din kropp producerar fungerar inte så bra som det borde. Din kropp kan också göra för mycket socker. När detta händer, socker (glukos) byggs upp i blodet. Detta kan leda till allvarliga medicinska problem.
Det främsta målet med att behandla diabetes är att sänka ditt blodsocker till en normal nivå. Sänkning och kontroll av blodsocker kan hjälpa till att förebygga eller försena komplikationer av diabetes, såsom hjärtproblem, njurproblem, blindhet och amputation.
Högt blodsocker kan sänkas genom kost och motion och med vissa läkemedel vid behov.
Utfärdad mars 2009
Levererad av:
MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA

Senast uppdaterad: 03/09

Janumet, Sitagliptin och Metformin Hydrochloride, patientinformation (på vanligt engelska)

Detaljerad information om tecken, symtom, orsaker, behandling av diabetes

---

Informationen i denna monografi är inte avsedd att täcka alla möjliga användningar, anvisningar, försiktighetsåtgärder, läkemedelsinteraktioner eller negativa effekter. Denna information är generaliserad och är inte avsedd som specifik medicinsk rådgivning. Om du har frågor om läkemedlen du tar eller vill ha mer information, kontakta din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

tillbaka till: Bläddra bland alla mediciner för diabetes