Onglyza för behandling av diabetes

Varumärke: Onglyza
Generiskt namn: Saxagliptin

Doseringsform: tablett, filmbelagd

Innehåll:

Indikationer och användning
Dosering och administrering
Doseringsformer och styrkor
Kontra
Varningar och försiktighetsåtgärder
Negativa reaktioner
Läkemedelsinteraktioner
Användning i specifika befolkningar
överdosering
Beskrivning
Farmakologi
Icke-klinisk toxikologi
Kliniska studier
Hur levereras

Onglyza-patientinformation (på vanligt engelska)

Indikationer och användning

Monoterapi och kombinationsterapi

Onglyza indikeras som en tillsats till kost och motion för att förbättra glykemisk kontroll hos vuxna med typ 2-diabetes mellitus. [Ser Kliniska studier].

Viktiga användningsbegränsningar

Onglyza ska inte användas för behandling av typ 1-diabetes mellitus eller diabetisk ketoacidos, eftersom det inte skulle vara effektivt i dessa inställningar.

Onglyza har inte studerats i kombination med insulin.

topp

Dosering och administrering

Rekommenderad dosering

Den rekommenderade dosen av Onglyza är 2,5 mg eller 5 mg en gång dagligen, oavsett måltider.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering för Onglyza rekommenderas för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl]> 50 ml / min).

Dosen av Onglyza är 2,5 mg en gång dagligen för patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion, eller med slutstadiet njursjukdom (ESRD) som kräver hemodialys (kreatininclearance [CrCl] â 50 ¤50 ml / min). Onglyza ska administreras efter hemodialys. Onglyza har inte studerats på patienter som genomgår peritoneal dialys.

Eftersom dosen av Onglyza bör begränsas till 2,5 mg baserat på njurfunktion, rekommenderas en utvärdering av njurfunktionen före inledningen av Onglyza och periodvis därefter. Njurfunktionen kan uppskattas från serumkreatinin med användning av Cockcroft-Gault-formeln eller modifiering av diet i form av njursjukdomar. [Ser Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]

---

---

Starka CYP3A4 / 5-hämmare

Dosen av Onglyza är 2,5 mg en gång dagligen när den administreras tillsammans med starka cytokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) hämmare (t.ex. ketokonazol, atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir och telitromycin). [Ser Läkemedelsinteraktioner, Hämmare av CYP3A4 / 5-enzymer och Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]

topp

Doseringsformer och styrkor

• Onglyza (saxagliptin) 5 mg tabletter är rosa, bikonvexa, runda, filmdragerade tabletter med "5" tryckt på ena sidan och "4215" tryckta på baksidan, i blått bläck.
• Onglyza (saxagliptin) 2,5 mg tabletter är blekgula till ljusgul, bikonvexa, runda, filmdragerade tabletter med "2,5" tryckt på ena sidan och "4214" tryckta på baksidan, i blått bläck.

topp

Kontra

Ingen.

topp

Varningar och försiktighetsåtgärder

Använd med läkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi

Insulinsekretagoger, såsom sulfonylurea, orsakar hypoglykemi. Därför kan en lägre dos av insulinsekretagogen krävas för att minska risken för hypoglykemi vid användning i kombination med Onglyza. [Ser Negativa reaktioner, Erfarenhet av kliniska studier.]

Makrovaskulära resultat

Det har inte gjorts några kliniska studier som visar avgörande bevis på makrovaskulär riskreduktion med Onglyza eller något annat antidiabetiskt läkemedel.

topp

Negativa reaktioner

Erfarenhet av kliniska prövningar

Eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden observerades biverkningsgraden i de kliniska studierna av a läkemedel kan inte jämföras direkt med hastigheter i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kan inte spegla de hastigheter som observerats i öva.

Monoterapi och tilläggskombinationsterapi

I två placebokontrollerade monoterapiförsök med 24 veckors behandling behandlades patienter med Onglyza 2,5 mg dagligen, Onglyza 5 mg dagligen och placebo. Tre 24-veckors, placebokontrollerade kombinationsterapiförsök med tillägg genomfördes också: en med metformin, en med en tiazolidindion (pioglitazon eller rosiglitazon) och en med glyburid. I dessa tre studier randomiserades patienter till tilläggsterapi med Onglyza 2,5 mg dagligen, Onglyza 5 mg dagligen eller placebo. En behandlingsarm av saxagliptin 10 mg inkluderades i en av monoterapiförsöken och i tilläggskombinationsstudien med metformin.

I en förutbestämd poolad analys av 24-veckorsdata (oavsett glykemisk räddning) från de två monoterapiförsöken, tillägget till metforminstudien, tillägget till tiazolidindion (TZD) -studien, och tillägget till glyburidstudien var den totala förekomsten av biverkningar hos patienter som behandlades med Onglyza 2,5 mg och Onglyza 5 mg liknande placebo (72,0% och 72,2% mot 70,6%, respektive). Avbrott av behandlingen på grund av biverkningar inträffade hos 2,2%, 3,3% respektive 1,8% av patienterna som fick Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg respektive placebo. De vanligaste biverkningarna (rapporterade hos minst 2 patienter behandlade med Onglyza 2,5 mg eller minst 2 patienter behandlade med Onglyza 5 mg) förknippade med för tidig avbrytande av behandlingen inkluderade lymfopeni (0,1% respektive 0,5% mot 0%), utslag (0,2% och 0,3% mot 0,3%), blodkreatinin ökade (0,3% och 0% mot 0%) och blodkreatinfosfokinas ökade (0,1% och 0,2% kontra 0%). Biverkningarna i denna sammanslagna analys rapporterades (oavsett undersökarens bedömning av orsakssamband) i â ¥ 5% av patienterna som behandlas med Onglyza 5 mg, och oftare än hos patienter som behandlas med placebo visas i Bord 1.

Tabell 1: Biverkningar (oavsett undersökningsbedömning av kausalitet) i placebokontrollerade studier * Rapporterade hos â € 5% av patienter som behandlats med Onglyza 5 mg och mer vanligt än hos patienter behandlade med Placebo

Antal (%) patienter
Onglyza 5 mg N = 882	Placebo N = 799
* De 5 placebokontrollerade studierna inkluderar två monoterapiförsök och en tilläggskombinationsterapiförsök med var och en av följande: metformin, tiazolidindion eller glyburid. Tabellen visar 24-veckors data oavsett glykemisk räddning.
Övre luftvägsinfektion	68 (7.7)	61 (7.6)
Urinvägsinfektion	60 (6.8)	49 (6.1)
Huvudvärk	57 (6.5)	47 (5.9)

Hos patienter som behandlades med Onglyza 2,5 mg var huvudvärk (6,5%) den enda biverkningen som rapporterades i en takt - 5% och oftare än hos patienter som behandlades med placebo.

I denna sammanslagna analys inkluderade biverkningar som rapporterades hos 2% av patienterna som behandlades med Onglyza 2,5 mg eller Onglyza 5 mg och 1% oftare jämfört med placebo: bihåleinflammation (2,9% respektive 2,6% mot 1,6%), buksmärta (2,4% och 1,7% mot 0,5%), gastroenterit (1,9% och 2,3% mot 0,9%) och kräkningar (2,2% och 2,3% mot 1,3%) ).

I tillägget till TZD-studien var förekomsten av perifert ödem högre för Onglyza 5 mg jämfört med placebo (8,1% respektive 4,3%). Förekomsten av perifert ödem för Onglyza 2,5 mg var 3,1%. Ingen av de rapporterade biverkningarna av perifert ödem ledde till avbrytande av läkemedelsstudien. Priserna för perifert ödem för Onglyza 2,5 mg och Onglyza 5 mg jämfört med placebo var 3,6% och 2% mot 3% ges som monoterapi, 2,1% och 2,1% mot 2,2% som tilläggsterapi till metformin, och 2,4% och 1,2% mot 2,2% som tilläggsterapi till glyburid.

Förekomsten av frakturer var 1,0 respektive 0,6 per 100 patientår för Onglyza (sammansatt analys av 2,5 mg, 5 mg och 10 mg) och placebo. Förekomsten av frakturhändelser hos patienter som fick Onglyza ökade inte med tiden. Kausalitet har inte fastställts och icke-kliniska studier har inte visat biverkningar av saxagliptin på ben.

En händelse av trombocytopeni, i överensstämmelse med en diagnos av idiopatisk trombocytopenisk purpura, observerades i det kliniska programmet. Förhållandet mellan denna händelse och Onglyza är inte känt.

Biverkningar förknippade med Onglyza samtidigt administrerat med Metformin i behandlingsnaiva patienter med typ 2-diabetes

Tabell 2 visar biverkningarna som rapporterats (oavsett undersökningsbedömning av orsakssamband) hos â € 5% av patienterna deltar i ytterligare 24 veckors, aktivt kontrollerad studie av samadministrerad Onglyza och metformin i behandlingsnaiv patienter.

Tabell 2: Inledande behandling med kombination av Onglyza och Metformin hos behandlingsnaiva patienter: Biverkningar rapporterade (oavsett undersökningsutvärdering av kausalitet hos â € 5% av patienter som behandlats med kombinationsterapi av Onglyza 5 mg Plus Metformin (och oftare än hos patienter behandlade med Metformin Ensam)

Antal (%) patienter
Onglyza 5 mg + Metformin * N = 320	metformin * N = 328
* Metformin initierades i en startdos på 500 mg dagligen och titrerades upp till maximalt 2000 mg dagligen.
Huvudvärk	24 (7.5)	17 (5.2)
nasofaryngit	22 (6.9)	13 (4.0)

hypoglykemi

Biverkningar av hypoglykemi baserades på alla rapporter om hypoglykemi; en samtidig glukosmätning behövdes inte. I tillägget till glyburidstudien var den totala förekomsten av rapporterad hypoglykemi högre för Onglyza 2,5 mg och Onglyza 5 mg (13,3% och 14,6%) jämfört med placebo (10,1%). Förekomsten av bekräftad hypoglykemi i denna studie, definierad som symtom på hypoglykemi åtföljd av a fingersticksglukosvärde på â50 mg / dL, var 2,4% och 0,8% för Onglyza 2,5 mg och Onglyza 5 mg och 0,7% för placebo. Förekomsten av rapporterad hypoglykemi för Onglyza 2,5 mg och Onglyza 5 mg jämfört med placebo som gavs som monoterapi var 4,0% och 5,6% kontra 4,1% respektive 7,8% och 5,8% mot 5% som tilläggsterapi till metformin och 4,1% respektive 2,7% mot 3,8% som tilläggsterapi till TZD. Förekomsten av rapporterad hypoglykemi var 3,4% hos behandlingsnaiva patienter som fick Onglyza 5 mg plus metformin och 4,0% hos patienter som enbart fick metformin.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsrelaterade händelser, såsom urticaria och ansiktsödem i den 5-studie poolade analysen fram till vecka 24 rapporterades hos 1,5%, 1,5% och 0,4% av patienterna som fick Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg och placebo, respektive. Ingen av dessa händelser hos patienter som fick Onglyza krävde sjukhusvistelse eller rapporterades som livshotande av utredarna. En saxagliptinbehandlad patient i denna sammanlagda analys avbröts på grund av generaliserad urtikaria och ansiktsödem.

Vitala tecken

Inga kliniskt meningsfulla förändringar i vitala tecken har observerats hos patienter som behandlats med Onglyza.

Laboratorietester

Absoluta lymfocyträkningar

Det var en dosrelaterad genomsnittlig minskning av absolut lymfocytantal som observerades med Onglyza. Från ett genomsnittligt absolut lymfocytantal på cirka 2200 celler / mikroL, minskar medelvärdet av cirka 100 och 120 celler / mikroL med Onglyza 5 mg respektive 10 mg relativt placebo observerades efter 24 veckor i en sammansatt analys av fem placebokontrollerade kliniska studier. Liknande effekter observerades när Onglyza 5 mg gavs i initial kombination med metformin jämfört med metformin enbart. Det observerades ingen skillnad för Onglyza 2,5 mg i förhållande till placebo. Andelen patienter som rapporterades ha ett lymfocytantal â750 celler / mikroL var 0,5%, 1,5%, 1,4% och 0,4% i saxagliptin 2,5 mg, 5 mg, 10 mg respektive placebogrupper. Hos de flesta patienter observerades inte återfall med upprepad exponering för Onglyza, även om vissa patienter hade återkommande minskningar vid återkallande som ledde till avbrott av Onglyza. Minskningarna i lymfocytantalet var inte associerade med kliniskt relevanta biverkningar.

Den kliniska betydelsen av denna minskning av lymfocytantalet relativt placebo är inte känd. När kliniskt indikerat, till exempel i inställningar för ovanlig eller långvarig infektion, bör lymfocytantalet mätas. Effekten av Onglyza på lymfocytantal hos patienter med lymfocytavvikelser (t.ex. humant immunbristvirus) är okänd.

trombocyter

Onglyza visade inte en kliniskt meningsfull eller konsekvent effekt på trombocytantalet i de sex, dubbelblinda, kontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudierna.

topp

Läkemedelsinteraktioner

Inducerare av CYP3A4 / 5-enzymer

Rifampin minskade signifikant exponering för saxagliptin utan någon förändring i området under tidskoncentrationskurvan (AUC) för dess aktiva metabolit, 5-hydroxisaxagliptin. Plasmadipeptidylpeptidas-4 (DPP4) -aktivitetshämning under ett 24-timmars dosintervall påverkades inte av rifampin. Därför rekommenderas inte dosjustering av Onglyza. [Ser Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]

Hämmare av CYP3A4 / 5-enzymer

Måttliga hämmare av CYP3A4 / 5

Diltiazem ökade exponeringen för saxagliptin. Liknande ökning av plasmakoncentrationer av saxagliptin förväntas i närvaro av annan måttlig CYP3A4 / 5 hämmare (t.ex. amprenavir, aprepitant, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir, grapefruktjuice och verapamil); Dosjustering av Onglyza rekommenderas dock inte. [Ser Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]

Starka hämmare av CYP3A4 / 5

Ketokonazol ökade signifikant exponering för saxagliptin. Liknande betydande ökningar i plasmakoncentrationer av saxagliptin förväntas med andra starka CYP3A4 / 5-hämmare (t.ex. atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir och telitromycin). Dosen av Onglyza bör begränsas till 2,5 mg när den administreras tillsammans med en stark CYP3A4 / 5-hämmare. [Ser Dosering och administrering, Stark CYP3A4 / 5-hämmare och Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]

topp

Användning i specifika befolkningar

Graviditet

Graviditet kategori B

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Eftersom djurreproduktionsstudier inte alltid förutsäger mänskligt svar, bör Onglyza, liksom andra läkemedel mot diabetes, endast användas under graviditet om det är klart nödvändigt.

Saxagliptin var inte teratogent vid någon dos som testades vid administrering till gravida råttor och kaniner under perioder med organogenes. Ofullständig ossificering av bäckenet, en form av utvecklingsfördröjning, inträffade hos råttor i en dos av 240 mg / kg, eller ungefär 1503 och 66 gånger exponering från människa för saxagliptin respektive den aktiva metaboliten vid den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på 5 mg. Möterns toxicitet och minskade fetala kroppsvikt observerades vid 7986 respektive 328 gånger exponeringen hos människa vid MRHD för saxagliptin respektive den aktiva metaboliten. Mindre skelettvariationer hos kaniner inträffade vid en maternaltoxisk dos på 200 mg / kg, eller ungefär 1432 och 992 gånger MRHD. Vid administrering till råttor i kombination med metformin var saxagliptin inte teratogent eller embryoletalt vid exponering 21 gånger saxagliptin MRHD. Kombinationsadministration av metformin med en högre dos av saxagliptin (109 gånger saxagliptin MRHD) var associerad med craniorachischisis (en sällsynt neuralrörsdefekt kännetecknad av ofullständig stängning av skallen och ryggraden) i två foster från en enda dam. Metformin-exponeringar i varje kombination var fyra gånger den exponerade människan på 2000 mg dagligen.

Saxagliptin administrerat till kvinnliga råttor från graviditetsdag 6 till amning dag 20 resulterade i minskade kroppsvikt hos manliga och kvinnliga avkommor endast i maternellt toxiska doser (exponeringar 16 ¥ 1629 och 53 gånger saxagliptin och dess aktiva metabolit vid MRHD). Ingen funktionell eller beteendemässig toxicitet observerades hos avkommor av råttor som administrerades saxagliptin vid någon dos.

Saxagliptin korsar morkakan in i fostret efter dosering hos gravida råttor.

Ammande mödrar

Saxagliptin utsöndras i mjölken hos mjölkande råttor i ungefär 1: 1 med plasma-läkemedelskoncentrationer. Det är inte känt om saxagliptin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk bör försiktighet vidtas när Onglyza ges till en ammande kvinna.

Pediatrisk användning

Säkerhet och effektivitet av Onglyza hos barn har inte fastställts.

Geriatrisk användning

I de sex, dubbelblinda, kontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudierna av Onglyza var 634 (15,3%) av de 4148 randomiserade patienterna 65 år och över, och 59 (1,4%) patienter var 75 år och äldre. Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effektivitet observerades mellan patienterna 65 år och de yngre. Även om denna kliniska erfarenhet inte har identifierat skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter, kan en större känslighet hos vissa äldre inte uteslutas.

Saxagliptin och dess aktiva metabolit elimineras delvis av njurarna. Eftersom äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion bör försiktighet vidtas vid val av doser hos äldre baserat på njurfunktion. [Ser Dosering och administrering, Patienter med nedsatt njurfunktion och Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]

topp

överdosering

I en kontrollerad klinisk prövning, en gång dagligen, oralt administrerat Onglyza hos friska personer i doser upp till 400 mg dagligen i 2 veckor (80 gånger MRHD) hade inga dosrelaterade kliniska biverkningar och ingen kliniskt meningsfull effekt på QTc-intervall eller hjärta Betygsätta.

I händelse av en överdos bör lämplig stödjande behandling inledas enligt vad som föreskrivs av patientens kliniska status. Saxagliptin och dess aktiva metabolit avlägsnas genom hemodialys (23% av dosen under 4 timmar).

topp

Beskrivning

Saxagliptin är en oralt aktiv hämmare av DPP4-enzymet.

Saxagliptinmonohydrat beskrivs kemiskt som (1S, 3S, 5S) -2 - [(2S) -2-Amino-2- (3-hydroxytricyclo [3.3.1.1^3,7] dek-1-yl) acetyl] -2-azabicyklo [3.1.0] hexan-3-karbonitril, monohydrat eller (1S, 3S, 5S) - 2 - [(2S) - 2 - Amino - 2 - (3 - hydroxiadamantan - 1 - yl) acetyl] - 2 - azabicyklo [3.1.0] hexan - 3 - karbonitril hydrat. Den empiriska formeln är C₁₈H₂₅N₃O₂-H₂O och molekylvikten är 333,43. Strukturformeln är:

Saxagliptinmonohydrat är ett vitt till ljusgult eller ljusbrunt, icke-hygroskopiskt, kristallint pulver. Det är sparsamt lösligt i vatten vid 24 ° C + 3 ° C, lätt lösligt i etylacetat och lösligt i metanol, etanol, isopropylalkohol, acetonitril, aceton och polyetylenglykol 400 (PEG 400).

Varje filmdragerad tablett Onglyza för oral användning innehåller antingen 2,79 mg saxagliptinhydroklorid (vattenfri) ekvivalent med 2,5 mg saxagliptin eller 5,58 mg saxagliptin hydroklorid (vattenfri) ekvivalent med 5 mg saxagliptin och följande inaktiva ingredienser: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium och magnesiumstearat. Dessutom innehåller filmbeläggningen följande inaktiva ingredienser: polyvinylalkohol, polyetylenglykol, titandioxid, talk och järnoxider.

topp

Klinisk farmakologi

Handlingsmekanism

Ökade koncentrationer av inkretinhormonerna såsom glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP) frigörs i blodomloppet från tunntarmen som svar på måltider. Dessa hormoner orsakar insulinfrisättning från beta-celler i bukspottkörteln på ett glukosberoende sätt men inaktiveras av dipeptidylpeptidas-4 (DPP4) -enzym inom några minuter. GLP-1 sänker också glukagonutsöndring från alfaceller i bukspottkörteln, vilket minskar glukosproduktionen i lever. Hos patienter med typ 2-diabetes reduceras koncentrationen av GLP-1 men insulinresponsen mot GLP-1 bibehålls. Saxagliptin är en konkurrenskraftig DPP4-hämmare som bromsar inaktiveringen av inkretinhormonerna och därigenom ökar deras blodomlopp koncentrationer och reducera fasta och postprandiala glukoskoncentrationer på ett glukosberoende sätt hos patienter med typ 2-diabetes mellitus.

farmakodynamik

Hos patienter med typ 2-diabetes mellitus hämmar administration av Onglyza DPP4-enzymaktivitet under en 24-timmarsperiod. Efter en oral glukosbelastning eller en måltid resulterade denna DPP4-hämning i en 2- till 3-faldig ökning av cirkulerande nivåer av aktiva GLP-1 och GIP, minskade glukagonkoncentrationer och ökad glukosberoende insulinsekretion från pankreatiska betaceller. Ökningen av insulin och minskningen av glukagon var förknippade med lägre fastande glukoskoncentrationer och minskad glukosutflykt efter en oral glukosbelastning eller en måltid.

Hjärtelektrofysiologi

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, 4-vägs crossover, aktiv komparatorstudie med moxifloxacin i 40 friska personer, Onglyza associerades inte med kliniskt meningsfull förlängning av QTc-intervallet eller hjärtfrekvensen vid dagliga doser upp till 40 mg (8 gånger MRHD).

farmakokinetik

Farmakokinetiken för saxagliptin och dess aktiva metabolit 5-hydroxisaxagliptin var liknande hos friska försökspersoner och hos patienter med typ 2-diabetes mellitus. C_max och AUC-värden för saxagliptin och dess aktiva metabolit ökade proportionellt inom dosområdet 2,5 till 400 mg. Efter en 5 mg oral oral dos av saxagliptin till friska försökspersoner var de genomsnittliga AUC-värdena för saxagliptin och dess aktiva metabolit 78 ng-h / ml respektive 214 ng-h / ml. Motsvarande plasma C_max värdena var 24 ng / ml respektive 47 ng / ml. Den genomsnittliga variationen (% CV) för AUC och C_max för både saxagliptin och dess aktiva metabolit var mindre än 25%.

Ingen märkbar ansamling av varken saxagliptin eller dess aktiva metabolit observerades med upprepad dosering en gång dagligen vid någon dosnivå. Inget dos- och tidsberoende observerades i clearance av saxagliptin och dess aktiva metabolit under 14 dagar av dosering en gång dagligen med saxagliptin i doser från 2,5 till 400 mg.

Absorption

Mediantiden till maximal koncentration (T_max) efter 5 mg en gång dagligen var 2 timmar för saxagliptin och 4 timmar för den aktiva metaboliten. Administration med en fettrik måltid resulterade i en ökning av T_max av saxagliptin med cirka 20 minuter jämfört med fasta förhållanden. Det var en 27% ökning av AUC för saxagliptin när det ges med en måltid jämfört med fasta tillstånd. Onglyza kan administreras med eller utan mat.

Distribution

Proteinbindningen in vitro av saxagliptin och dess aktiva metabolit i humant serum är försumbar. Därför förväntas inte förändringar i blodproteinnivåer i olika sjukdomstillstånd (t.ex. nedsatt njur- eller leverfunktion) förändra dispositionen av saxagliptin.

Ämnesomsättning

Metabolismen av saxagliptin medieras primärt av cytokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Den viktigaste metabolitten av saxagliptin är också en DPP4-hämmare, som är hälften så potent som saxagliptin. Därför kommer starka CYP3A4 / 5-hämmare och inducerare att förändra farmakokinetiken för saxagliptin och dess aktiva metabolit. [Ser Läkemedelsinteraktioner.]

Exkretion

Saxagliptin elimineras genom både njur- och levervägar. Efter en enda 50 mg dos av ¹⁴C-saxagliptin, 24%, 36% och 75% av dosen utsöndrades i urinen som saxagliptin, dess aktiva metabolit respektive total radioaktivitet. Det genomsnittliga renal clearance av saxagliptin (~ 230 ml / min) var större än den genomsnittliga uppskattade glomerulära filtreringshastigheten (~ 120 ml / min), vilket antyder en viss njurutsöndring. Totalt återvanns 22% av den administrerade radioaktiviteten i avföring som representerade fraktionen av saxagliptindosen utsöndrad i galla och / eller icke-absorberad läkemedel från mag-tarmkanalen. Efter en enda oral dos av Onglyza 5 mg till friska försökspersoner, är den genomsnittliga plasmahalveringstiden (t_1/2) för saxagliptin och dess aktiva metabolit var 2,5 respektive 3,1 timmar.

Specifika befolkningar

Nedsatt njurfunktion

En enkeldos, öppen etikettstudie genomfördes för att utvärdera farmakokinetiken för saxagliptin (10 mg dos) i individer med varierande grad av kronisk nedsatt njurfunktion (N = 8 per grupp) jämfört med personer med normalt njurfunktion fungera. Studien inkluderade patienter med nedsatt njurfunktion klassificerad på basis av kreatininclearance som mild (> 50 till â ¤80 ml / min), måttlig (30 till 50 ml / min) och svår (<30 ml / min), såväl som patienter med njursjukdom i slutstadiet på hemodialys. Kreatininclearance uppskattades från serumkreatinin baserat på Cockcroft-Gault-formeln:

CrCl = [140 ålder (år)] Ã - vikt (kg) {Ã 0,85 för kvinnliga patienter}

[72 Ã - serumkreatinin (mg / dL)]

Graden av nedsatt njurfunktion påverkade inte C_max av saxagliptin eller dess aktiva metabolit. Hos personer med lätt nedsatt njurfunktion var AUC-värdena för saxagliptin och dess aktiva metabolit 20% respektive 70% högre än AUC-värden hos personer med normal njurfunktion. Eftersom ökningar av denna storlek inte anses vara kliniskt relevanta, rekommenderas inte dosjustering hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion. Hos personer med måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion är AUC-värdena för saxagliptin och dess aktiva metaboliten var upp till 2,1 respektive 4,5 gånger högre än AUC-värden hos individer med normalt njure fungera. För att uppnå plasmaxponeringar av saxagliptin och dess aktiva metabolit liknande de hos patienter med normal njurfunktion, rekommenderas den dos är 2,5 mg en gång dagligen hos patienter med måttligt och allvarligt nedsatt njurfunktion, såväl som hos patienter med njursjukdom i slutstadiet som kräver hemodialys. Saxagliptin avlägsnas genom hemodialys.

Nedsatt leverfunktion

Hos personer med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klasser A, B och C), betyder C_max och AUC för saxagliptin var upp till 8% respektive 77% högre jämfört med friska matchade kontroller efter administrering av en enda 10 mg dos av saxagliptin. Motsvarande C_max och AUC för den aktiva metaboliten var upp till 59% respektive 33% lägre jämfört med friska matchade kontroller. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt meningsfulla. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt leverfunktion.

Body mass Index

Ingen dosjustering rekommenderas baserat på kroppsmassaindex (BMI) som inte identifierades som signifikant kovariat om den uppenbara clearance av saxagliptin eller dess aktiva metabolit i den farmakokinetiska populationen analys.

Kön

Ingen dosjustering rekommenderas baserat på kön. Det observerades inga skillnader i farmakokinetiken för saxagliptin mellan män och kvinnor. Jämfört med män hade kvinnor ungefär 25% högre exponeringsvärden för den aktiva metaboliten än män, men denna skillnad är troligtvis inte av klinisk relevans. Kön identifierades inte som ett signifikant kovariat för den uppenbara clearance av saxagliptin och dess aktiva metabolit i den farmakokinetiska populationsanalysen.

Geriatrisk

Ingen dosjustering rekommenderas baserat på enbart ålder. Äldre personer (65-80 år) hade 23% och 59% högre geometriskt medelvärde C_max respektive geometriska genomsnittliga AUC-värden för saxagliptin än unga individer (18-40 år). Skillnader i farmakokinetik för aktiv metabolit mellan äldre och unga individer återspeglade generellt skillnaderna i farmakokinetiken för saxagliptin. Skillnaden mellan farmakokinetiken för saxagliptin och den aktiva metaboliten hos unga och äldre individer beror sannolikt på flera faktorer inklusive minskad njurfunktion och metabolisk kapacitet med ökande ålder. Ålder identifierades inte som ett signifikant kovariat på den uppenbara clearance av saxagliptin och dess aktiva metabolit i den farmakokinetiska populationen

Pediatrisk

Studier som karakteriserar farmakokinetiken för saxagliptin hos barn har inte utförts.

Ras och etnicitet

Ingen dosjustering rekommenderas baserat på ras. Den farmakokinetiska populationsanalysen jämförde farmakokinetiken för saxagliptin och dess aktiva metabolit hos 309 kaukasiska individer med 105 icke-kaukasiska individer (bestående av sex raser grupper). Ingen signifikant skillnad i farmakokinetiken för saxagliptin och dess aktiva metabolit detekterades mellan dessa två populationer.

Drug-Drug Interactions

In vitro bedömning av läkemedelsinteraktioner

Metabolismen av saxagliptin medieras primärt av CYP3A4 / 5.

I in vitro-studier inhiberade saxagliptin och dess aktiva metabolit inte CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4, eller inducerade CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4. Därför förväntas inte saxagliptin den metaboliska clearance för samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer. Saxagliptin är ett P-glykoproteinsubstrat (P-gp) substrat men är inte en signifikant hämmare eller inducerare av P-gp.

Proteinbindningen in vitro av saxagliptin och dess aktiva metabolit i humant serum är försumbar. Således skulle proteinbindning inte ha ett meningsfullt inflytande på farmakokinetiken för saxagliptin eller andra läkemedel.

---

---

Bedömning in vivo av läkemedelsinteraktioner

Effekter av Saxagliptin på andra läkemedel

I studier utförda på friska försökspersoner, såsom beskrivs nedan, förändrade saxagliptin inte meningsfullt farmakokinetik för metformin, glyburid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, diltiazem eller ketokonazol.

Metformin: Samtidig administrering av en enda dos saxagliptin (100 mg) och metformin (1000 mg), ett hOCT-2-substrat, förändrade inte farmakokinetiken för metformin hos friska personer. Därför är Onglyza inte en hämmare av hOCT-2-medierad transport.

Glyburid: Samtidig administrering av en enda dos saxagliptin (10 mg) och glyburid (5 mg), ett CYP2C9-substrat, ökade plasma C_max av glyburid med 16%; emellertid var AUC för glyburid oförändrad. Därför hämmar Onglyza inte meningsfullt CYP2C9-medierad metabolism.

Pioglitazon: Samtidig administrering av flera doser en gång dagligen av saxagliptin (10 mg) och pioglitazon (45 mg), ett CYP2C8-substrat, ökade plasma C_max pioglitazon med 14%; emellertid var AUC för pioglitazon oförändrad.

Digoxin: Samtidig administrering av flera doser av saxagliptin (10 mg) och digoxin (0,25 mg), ett P-gp-substrat, förändrade inte farmakokinetiken för digoxin. Därför är Onglyza inte en hämmare eller inducerare av P-gp-medierad transport.

Simvastatin: Samtidig administrering av flera doser av saxagliptin (10 mg) och simvastatin (40 mg), ett CYP3A4 / 5-substrat, förändrade inte simvastatins farmakokinetik. Därför är Onglyza inte en hämmare eller inducerare av CYP3A4 / 5-medierad metabolism.

Diltiazem: Samtidig administrering av multipla doser en gång dagligen av saxagliptin (10 mg) och diltiazem (360 mg långverkande formulering vid konstant tillstånd), en måttlig hämmare av CYP3A4 / 5, ökade plasma C_max av diltiazem med 16%; emellertid var AUC för diltiazem oförändrad.

Ketoconazol: Samtidig administrering av en enda dos saxagliptin (100 mg) och flera doser ketoconazol (200 mg var 12: e timme vid steady state), en stark hämmare av CYP3A4 / 5 och P-gp, sänkte plasma Cmax och AUC för ketoconazol med 16% och 13%, respektive.

Effekter av andra läkemedel på Saxagliptin

Metformin: Samtidig administrering av en enda dos saxagliptin (100 mg) och metformin (1000 mg), ett hOCT-2-substrat, minskade C_max av saxagliptin med 21%; emellertid var AUC oförändrad.

Glyburide: Samtidig administrering av en enda dos saxagliptin (10 mg) och glyburid (5 mg), ett CYP2C9-substrat, ökade C_max av saxagliptin med 8%; emellertid var AUX för saxagliptin oförändrad.

Pioglitazon: Samtidig administrering av flera doser av saxagliptin (10 mg) och pioglitazon (45 mg), ett CYP2C8 (major) och CYP3A4 (mindre) substrat, förändrade inte farmakokinetiken för saxagliptin.

Digoxin: Samtidig administrering av flera doser av saxagliptin (10 mg) och digoxin (0,25 mg), ett P-gp-substrat, förändrade inte farmakokinetiken för saxagliptin.

Simvastatin: Samtidig administration av flera doser en gång dagligen av saxagliptin (10 mg) och simvastatin (40 mg), ett CYP3A4 / 5-substrat, ökade C_max av saxagliptin med 21%; emellertid var AUX för saxagliptin oförändrad.

Diltiazem: Samtidig administrering av en enda dos saxagliptin (10 mg) och diltiazem (360 mg långverkande beredning vid stabil tillstånd), en måttlig hämmare av CYP3A4 / 5, ökade C_max av saxagliptin med 63% och AUC med 2,1 gånger. Detta var förknippat med en motsvarande minskning av C_max och AUC för den aktiva metaboliten med 44% respektive 36%.

Ketokonazol: Samtidig administrering av en enda dos saxagliptin (100 mg) och ketokonazol (200 mg var 12: e timme vid stabilt tillstånd), en stark hämmare av CYP3A4 / 5 och P-gp, ökade C_max för saxagliptin med 62% och AUC 2,5 gånger. Detta var förknippat med en motsvarande minskning av C_max och AUC för den aktiva metaboliten med 95% respektive 91%.

I en annan studie ökade C samtidigt administrering av en enda dos saxagliptin (20 mg) och ketokonazol (200 mg var 12: e timme vid stabilt tillstånd)_max och AUC för saxagliptin 2,4 gånger respektive 3,7 gånger. Detta var förknippat med en motsvarande minskning av C_max och AUC för den aktiva metaboliten med 96% respektive 90%.

Rifampin: Samtidig administrering av en enda dos saxagliptin (5 mg) och rifampin (600 mg QD vid stabil tillstånd) minskade C_max och AUC för saxagliptin med 53% respektive 76%, med en motsvarande ökning i C_max (39%) men ingen signifikant förändring i plasma-AUC för den aktiva metaboliten.

Omeprazol: Samtidig administrering av flera doser av saxagliptin (10 mg) och omeprazol (40 mg), en CYP2C19 (major) och CYP3A4-substrat, en hämmare av CYP2C19 och en inducerare av MRP-3, förändrade inte farmakokinetiken för saxagliptin.

Aluminiumhydroxid + magnesiumhydroxid + simetikon: Samtidig administrering av en enda dos saxagliptin (10 mg) och en vätska som innehåller aluminiumhydroxid (2400 mg), magnesiumhydroxid (2400 mg) och simetikon (240 mg) minskade C_max av saxagliptin med 26%; emellertid var AUX för saxagliptin oförändrad.

Famotidin: Administrering av en enda dos saxagliptin (10 mg) 3 timmar efter en enda dos famotidin (40 mg), en hämmare av hOCT-1, hOCT-2 och hOCT-3, ökade C_max av saxagliptin med 14%; emellertid var AUX för saxagliptin oförändrad.

topp

Icke-klinisk toxikologi

Karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet

Saxagliptin inducerade inte tumörer i varken möss (50, 250 och 600 mg / kg) eller råttor (25, 75, 150 och 300 mg / kg) vid de högsta utvärderade doserna. De högsta doserna utvärderade hos möss motsvarade ungefär 870 (män) och 1165 (kvinnor) gånger exponeringen hos människa vid MRHD på 5 mg / dag. Hos råttor var exponeringen ungefär 355 (män) och 2217 (kvinnor) gånger MRHD.

Saxagliptin var inte mutagen eller klastogent med eller utan metabolisk aktivering i en in vitro Ames-bakterieanalys, en in vitro cytogenetisk analys i primär människa lymfocyter, en in vivo oral mikronukleusanalys i råttor, en in vivo oral DNA-reparationsstudie hos råttor och en oral in vivo / in vitro cytogenetisk studie i perifert blod från råtta lymfocyter. Den aktiva metaboliten var inte mutagen i en in vitro Ames-bakterieanalys.

I en råttafruktbarhetsstudie behandlades män med orala sondoser i två veckor före parning, under parning och upp till schemalagd avslutning (ungefär 4 veckor totalt) och kvinnor behandlades med orala sonddoser under 2 veckor före parning genom graviditet dag 7 Inga biverkningar på fertiliteten observerades vid exponeringar av cirka 603 (män) och 776 (kvinnor) gånger MRHD. Högre doser som framkallade toxicitet hos mödrar ökade också fosterresorptioner (ungefär 2069 och 6138 gånger MRHD). Ytterligare effekter på estrocykel, fertilitet, ägglossning och implantation observerades ungefär 6138 gånger MRHD.

Djurtoxikologi

Saxagliptin gav negativa hudförändringar i extremiteterna på cynomolgus-apor (skabb och / eller sår i svansen, siffrorna, pungen och / eller näsan). Hudskador var reversibla vid 20 gånger MRHD men i vissa fall var irreversibla och nekrotiserande vid högre exponeringar. Negativa hudförändringar observerades inte vid exponeringar liknande (1 till 3 gånger) MRHD på 5 mg. Kliniska korrelationer till hudskador hos apor har inte observerats i kliniska studier av människa med saxagliptin.

topp

Kliniska studier

Onglyza har studerats som monoterapi och i kombination med metformin, glyburid och tiazolidinedion (pioglitazon och rosiglitazon) terapi. Onglyza har inte studerats i kombination med insulin.

Totalt 4148 patienter med typ 2-diabetes mellitus randomiserades i sex, dubbelblinda, kontrollerade kliniska studier som utfördes för att utvärdera säkerheten och glykemisk effekt av Onglyza. Totalt 3021 patienter i dessa studier behandlades med Onglyza. I dessa studier var medelåldern 54 år och 71% av patienterna var kaukasiska, 16% var asiatiska, 4% var svarta och 9% var i andra rasgrupper. Ytterligare 423 patienter, inklusive 315 som fick Onglyza, deltog i en placebokontrollerad, dosräckande studie med 6 till 12 veckors varaktighet.

I dessa sex dubbelblinda studier utvärderades Onglyza i doser av 2,5 mg och 5 mg en gång dagligen. Tre av dessa studier utvärderade också en saxagliptindos på 10 mg dagligen. Den 10 mg dagliga dosen av saxagliptin gav inte större effekt än den 5 mg dagliga dosen. Behandling med Onglyza vid alla doser gav kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta förbättringar av hemoglobin A1c (A1C), fastande plasmaglukos (FPG) och 2 timmars postprandial glukos (PPG) efter ett normalt oralt glukosetoleranstest (OGTT), jämfört med kontrollera. Minskningar i A1C sågs över undergrupper inklusive kön, ålder, ras och baslinje BMI.

Onglyza var inte associerat med signifikanta förändringar från baslinjen i kroppsvikt eller fasta serumlipider jämfört med placebo.

monoterapi

Totalt 766 patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerade på diet och träning (A1C - 7% till â ‰ ¤10%) deltog i två 24-veckors, dubbelblinda, placebokontrollerade studier som utvärderade effekten och säkerheten hos Onglyza monoterapi.

I den första studien, efter en två veckors enkelblind diet, träning och placebo-in-period, randomiserades 401 patienter till 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg Onglyza eller placebo. Patienter som inte lyckades uppfylla specifika glykemiska mål under studien behandlades med metformin-räddningsterapi, tillsattes till placebo eller Onglyza. Effekten utvärderades vid den sista mätningen före räddningsterapi för patienter som behövde räddning. Dos titrering av Onglyza var inte tillåtet.

Behandling med Onglyza 2,5 mg och 5 mg dagligen gav betydande förbättringar i A1C, FPG och PPG jämfört med placebo (tabell 3). Andelen patienter som avbrutit på grund av brist på glykemisk kontroll eller som räddades för att möta förutbestämda glykemiska kriterier var 16% i behandlingsgruppen Onglyza 2,5 mg, 20% i behandlingsgruppen Onglyza 5 mg och 26% i behandlingsgruppen Onglyza placebogrupp.

Tabell 3: Glykemiska parametrar vid vecka 24 i en placebokontrollerad studie av Onglyza monoterapi hos patienter med typ 2-diabetes *

Effektivitetsparameter	Onglyza 2,5 mg N = 102	Onglyza 5 mg N = 106	Placebo N = 95
* Avsiktlig behandling för att använda den senaste observationen i studien eller den senaste observationen före metforminräddningsterapi för patienter som behöver räddning.
†Minsta kvadrat betyder medeljusterat för basvärde.
c p-värde <0,0001 jämfört med placebo
§ p-värde <0,05 jämfört med placebo
¶ Betydelsen testades inte för 2-timmars PPG för 2,5 mg dos Onglyza.
Hemoglobin A1C (%)	N = 100	N = 103	N = 92
Baslinje (medelvärde)	7.9	8.0	7.9
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−0.4	−0.5	+0.2
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†)	−0.6c	−0.6c
95% konfidensintervall	(−0.9, −0.3)	(−0.9, −0.4)
Procent av patienter som uppnår A1C <7%	35% (35/100)	38% §(39/103)	24% (22/92)
Fastande plasmaglukos (mg / dL)	N = 101	N = 105	N = 92
Baslinje (medelvärde)	178	171	172
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−15	−9	+6
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†)	−21 §	−15 §
95% konfidensintervall	(−31, −10)	(−25, −4)
2-timmars postprandial glukos (mg / dL)	N = 78	N = 84	N = 71
Baslinje (medelvärde)	279	278	283
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−45	−43	−6
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†)	−39 ¶	−37 §
95% konfidensintervall	(−61, −16)	(−59, −15)

En andra 24-veckors monoterapiförsök genomfördes för att utvärdera ett antal doseringsregimer för Onglyza. Behandlingsnaiva patienter med otillräckligt kontrollerad diabetes (A1C - 7% till 10%) genomgick en två veckors, enblind diet, träning och placebo inloppsperiod. Totalt 365 patienter randomiserades till 2,5 mg varje morgon, 5 mg varje morgon, 2,5 mg med möjlig titrering till 5 mg varje morgon, eller 5 mg varje kväll av Onglyza eller placebo. Patienter som inte lyckades uppfylla specifika glykemiska mål under studien behandlades med metformin-räddningsterapi tillsatt till placebo eller Onglyza; antalet randomiserade patienter per behandlingsgrupp varierade från 71 till 74.

Behandling med antingen Onglyza 5 mg varje morgon eller 5 mg varje kväll gav betydande förbättringar i A1C jämfört med placebo (medelvärde för placebokorrigerade reduktioner på respektive 0,4% respektive 0,3%). Behandling med Onglyza 2,5 mg varje morgon gav också en signifikant förbättring av A1C jämfört med placebo (medel placebokorrigerad reduktion på â0,4%).

Kombinationsterapi

Tilläggskombinationsterapi med Metformin

Totalt 743 patienter med typ 2-diabetes deltog i denna 24-veckors, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studie för att utvärdera effekt och säkerhet av Onglyza i kombination med metformin hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (A1C - 7% och 10%) på metformin ensam. För att kvalificera sig för registrering måste patienterna ha en stabil dos av metformin (1500-2550 mg dagligen) i minst 8 veckor.

Patienter som uppfyllde kriterierna för behörighet registrerades i en ensamblind, två veckors, diet och träning placebo bly-in period under vilken patienter fick metformin i sin dos före studien, upp till 2500 mg dagligen, under hela tiden studie. Efter inledningsperioden randomiserades de berättigade patienterna till 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg Onglyza eller placebo utöver deras nuvarande dos av öppen metformin. Patienter som inte uppfyllde specifika glykemiska mål under studien behandlades med pioglitazon-räddningsterapi, tilläggs till befintliga studiemediciner. Dostitreringar av Onglyza och metformin var inte tillåtna.

Onglyza 2,5 mg och 5 mg tillägg till meformin gav betydande förbättringar i A1C, FPG och PPG jämfört med placebo-tillägg till metformin (tabell 4). Genomsnittliga förändringar från baslinjen för A1C över tid och vid slutpunkten visas i figur 1. Andelen patienter som avbröts på grund av brist på glykemisk kontroll eller som räddades för att uppfylla förutbestämda glykemiska kriterier var 15% i Onglyza 2,5 mg-tillägg till metformin-gruppen, 13% i Onglyza-5 mg-tillägget till metformin-gruppen, och 27% i placebo-tillägget till metformin grupp.

Tabell 4: Glykemiska parametrar vid vecka 24 i en placebokontrollerad studie av Onglyza som tilläggskombinationsterapi med Metformin *

Effektivitetsparameter	Onglyza 2,5 mg + metformin N = 192	Onglyza 5 mg + metformin N = 191	Placebo + metformin N = 179
* Avsiktlig behandling för att använda den senaste observationen i studien eller den senaste observationen före räddningsterapi för pioglitazon för patienter som behöver räddning.
†Minsta kvadrat betyder medeljusterat för basvärde.
c p-värde <0,0001 jämfört med placebo + metformin
§ p-värde <0,05 jämfört med placebo + metformin
Hemoglobin A1C (%)	N = 186	N = 186	N = 175
Baslinje (medelvärde)	8.1	8.1	8.1
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−0.6	−0.7	+0.1
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†)	−0.7c	−0.8c
95% konfidensintervall	(−0.9, −0.5)	(−1.0, −0.6)
Procent av patienter som uppnår A1C <7%	37% §(69/186)	44% §(81/186)	17% (29/175)
Fastande plasmaglukos (mg / dL)	N = 188	N = 187	N = 176
Baslinje (medelvärde)	174	179	175
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−14	−22	+1
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†)	−16 §	−23 §
95% konfidensintervall	(−23, −9)	(−30, −16)
2-timmars postprandial glukos (mg / dL)	N = 155	N = 155	N = 135
Baslinje (medelvärde)	294	296	295
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−62	−58	−18
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†)	−44 §	−40 §
95% konfidensintervall	(−60, −27)	(−56, −24)

Figur 1: Genomsnittlig förändring från baslinjen i A1C i en placebokontrollerad studie av Onglyza som tilläggskombinationsterapi med Metformin *

* Inkluderar patienter med basvärde och vecka 24.

Vecka 24 (LOCF) inkluderar avsikt att behandla befolkningen med den senaste observationen av studien före pioglitazonräddningsbehandling för patienter som behöver räddning. Genomsnittlig förändring från baslinjen justeras för basvärde.

Tilläggskombinationsterapi med en Thiazolidinedione

Totalt 565 patienter med typ 2-diabetes deltog i denna 24-veckors, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studie för att utvärdera effektivitet och säkerhet hos Onglyza i kombination med en tiazolidindion (TZD) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (A1C - 7% till 10,5%) på TZD ensam. För att kvalificera sig för registrering måste patienterna ha en stabil dos av pioglitazon (30-45 mg en gång dagligen) eller rosiglitazon (4 mg en gång dagligen eller 8 mg antingen en gång dagligen eller i två uppdelade doser av 4 mg) i minst 12 Veckor.

Patienter som uppfyllde kriterierna för behörighet registrerades i en ensamblind, två veckors kost och träning placebo-inflytningsperiod under vilken patienter fick TZD i sin dos före studien under hela varaktigheten studie. Efter inledningsperioden randomiserades valbara patienter till 2,5 mg eller 5 mg Onglyza eller placebo utöver deras nuvarande dos av TZD. Patienter som inte lyckades uppfylla specifika glykemiska mål under studien behandlades med metforminräddning, tillägg till befintliga studiemediciner. Dos titrering av Onglyza eller TZD var inte tillåtet under studien. En förändring av TZD-regimet från rosiglitazon till pioglitazon vid specificerade, ekvivalenta terapeutiska doser var tillåtet efter utredarens bedömning om det ansågs vara medicinskt lämpligt.

Onglyza 2,5 mg och 5 mg tillägg till TZD gav betydande förbättringar i A1C, FPG och PPG jämfört med placebo-tillägg till TZD (tabell 5). Andelen patienter som avbrutit på grund av brist på glykemisk kontroll eller som räddades för att uppfylla förutbestämda glykemiska kriterier var 10% i Onglyza 2,5 mg-tillägget till TZD-gruppen, 6% för Onglyza 5 mg-tillägget till TZD-gruppen och 10% i placebo-tillägget till TZD grupp.

Tabell 5: Glykemiska parametrar vid vecka 24 i en placebokontrollerad studie av Onglyza som tilläggskombinationsterapi med en tiazolidindion *

Effektivitetsparameter	Onglyza 2,5 mg + TZD N = 195	Onglyza 5 mg + TZD N = 186	Placebo + TZD N = 184
* Avsiktlig behandling för att använda den senaste observationen i studien eller den senaste observationen före metforminräddningsterapi för patienter som behöver räddning.
†Minsta kvadrat betyder medeljusterat för basvärde.
c p-värde <0,0001 jämfört med placebo + TZD
§ p-värde <0,05 jämfört med placebo + TZD
Hemoglobin A1C (%)	N = 192	N = 183	N = 180
Baslinje (medelvärde)	8.3	8.4	8.2
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−0.7	−0.9	−0.3
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†)	−0.4 §	−0.6c
95% konfidensintervall	(−0.6, −0.2)	(−0.8, −0.4)
Procent av patienter som uppnår A1C <7%	42% §(81/192)	42% §(77/184)	26% (46/180)
Fastande plasmaglukos (mg / dL)	N = 193	N = 185	N = 181
Baslinje (medelvärde)	163	160	162
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−14	−17	−3
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†)	−12 §	−15 §
95% konfidensintervall	(−20, −3)	(−23, −6)
2-timmars postprandial glukos (mg / dL)	N = 156	N = 134	N = 127
Baslinje (medelvärde)	296	303	291
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−55	−65	−15
Skillnad från placebo (justerat medelvärde†)	−40 §	−50 §
95% konfidensintervall	(−56, −24)	(−66, −34)

Tilläggskombinationsterapi med Glyburide

Totalt deltog 768 patienter med typ 2-diabetes i denna 24-veckors, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studie för att utvärdera effekten och säkerheten av Onglyza i kombination med en sulfonylurea (SU) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll vid registrering (A1C - 7,5% till 10%) på en submaximal dos av SU ensam. För att kvalificera sig för registrering måste patienterna vara på en submaximal dos av SU i två månader eller mer. I denna studie jämfördes Onglyza i kombination med en fast, mellanliggande dos av SU med titrering till en högre SU-dos.

Patienter som uppfyllde kriterierna för godkännande registrerades i en enblind, 4-veckors diet- och träningsinföringsperiod och placerades på glyburid 7,5 mg en gång dagligen. Efter inledningsperioden slogs randomiserade patienter med A1C â € 7% till â € ¤10% till antingen 2,5 mg eller 5 mg Onglyza-tillägg till 7,5 mg glyburid eller till placebo plus en 10 mg total daglig dos av glyburid. Patienter som fick placebo var berättigade att få glyburid upp-titrerad till en total daglig dos på 15 mg. Upptitrering av glyburid var inte tillåtet hos patienter som fick Onglyza 2,5 mg eller 5 mg. Glyburide kan nedtitreras i vilken behandlingsgrupp som helst en gång under 24-veckors studieperiod på grund av hypoglykemi som bedömts vara nödvändigt av utredaren. Cirka 92% av patienterna i placebo plus glyburid-gruppen upptitrerades till en slutlig total daglig dos på 15 mg under de första fyra veckorna av studieperioden. Patienter som inte lyckades uppfylla specifika glykemiska mål under studien behandlades med metforminräddning, tillägg till befintlig studiemedicin. Dos titrering av Onglyza var inte tillåtet under studien.

I kombination med glyburid gav Onglyza 2,5 mg och 5 mg betydande förbättringar i A1C, FPG och PPG jämfört med placebo plus upp-titrerad glyburidgrupp (tabell 6). Andelen patienter som avbröts på grund av brist på glykemisk kontroll eller som räddades för att uppfylla förutbestämda glykemiska kriterier var 18% i Onglyza 2,5 mg tillägg till glyburid-gruppen, 17% i Onglyza 5 mg-tillägg till glyburid-gruppen, och 30% i placebo plus upp-titrerad glyburid grupp.

Tabell 6: Glykemiska parametrar vid vecka 24 i en placebokontrollerad studie av Onglyza som tilläggskombinationsterapi med Glyburide *

Effektivitetsparameter	Onglyza 2,5 mg + Glyburide 7,5 mg N = 248	Onglyza 5 mg + Glyburide 7,5 mg N = 253	Placebo + Upp-titrerad Glyburide N = 267
* Avsiktlig behandling för att använda den senaste observationen i studien eller den senaste observationen före metforminräddningsterapi för patienter som behöver räddning.
†Minsta kvadrat betyder medeljusterat för basvärde.
c p-värde <0,0001 jämfört med placebo + upp-titrerad glyburid
§ p-värde <0,05 jämfört med placebo + upp-titrerad glyburid
Hemoglobin A1C (%)	N = 246	N = 250	N = 264
Baslinje (medelvärde)	8.4	8.5	8.4
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−0.5	−0.6	+0.1
Skillnad från upp-titrerad glyburid (justerat medelvärde†)	−0.6c	−0.7c
95% konfidensintervall	(−0.8, −0.5)	(−0.9, −0.6)
Procent av patienter som uppnår A1C <7%	22% §(55/246)	23% §(57/250)	9% (24/264)
Fastande plasmaglukos (mg / dL)	N = 247	N = 252	N = 265
Baslinje (medelvärde)	170	175	174
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−7	−10	+1
Skillnad från upp-titrerad glyburid (justerat medelvärde†)	−8 §	−10 §
95% konfidensintervall	(−14, −1)	(−17, −4)
2-timmars postprandial glukos (mg / dL)	N = 195	N = 202	N = 206
Baslinje (medelvärde)	309	315	323
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−31	−34	+8
Skillnad från upp-titrerad glyburid (justerat medelvärde†)	−38 §	−42 §
95% konfidensintervall	(−50, −27)	(−53, −31)

Samtidig administrering med Metformin hos behandlingsnaiva patienter

Totalt 1306 behandlingsnaiva patienter med typ 2-diabetes mellitus deltog i denna 24-veckors, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studie utvärdera effekten och säkerheten hos Onglyza samtidigt som metformin administrerats hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (A1C - 8% till 12%) på diet och träning ensam. Patienterna var skyldiga att vara behandlingsnaiva för att delta i denna studie.

Patienter som uppfyllde kriterierna för behörighet registrerades i en enblind, 1-veckors, diet- och tränings placebo inloppsperiod. Patienter randomiserades till en av fyra behandlingsarmar: Onglyza 5 mg + metformin 500 mg, saxagliptin 10 mg + metformin 500 mg, saxagliptin 10 mg + placebo, eller metformin 500 mg + placebo. Onglyza doserades en gång dagligen. I de tre behandlingsgrupperna som använde metformin upp-titrerades metformindosen varje vecka i steg om 500 mg per dag, såsom tolererades, till maximalt 2000 mg per dag baserat på FPG. Patienter som inte uppfyllde specifika glykemiska mål under studierna behandlades med pioglitazonräddning som tilläggsterapi.

Samtidig administrering av Onglyza 5 mg plus metformin gav signifikanta förbättringar i A1C, FPG och PPG jämfört med placebo plus metformin (tabell 7).

Tabell 7: Glykemiska parametrar vid vecka 24 i en placebokontrollerad försök med samtidig administrering av Onglyza med Metformin i behandlingsnaiva patienter

Effektivitetsparameter	Onglyza 5 mg + metformin N = 320	Placebo + metformin N = 328
* Avsiktlig behandling för att använda den senaste observationen i studien eller den senaste observationen före räddningsterapi för pioglitazon för patienter som behöver räddning.
†Minsta kvadrat betyder medeljusterat för basvärde.
c p-värde <0,0001 jämfört med placebo + metformin
§ p-värde <0,05 jämfört med placebo + metformin
Hemoglobin A1C (%)	N = 306	N = 313
Baslinje (medelvärde)	9.4	9.4
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−2.5	−2.0
Skillnad från placebo + metformin (justerat medelvärde†)	−0.5c
95% konfidensintervall	(−0.7, −0.4)
Procent av patienter som uppnår A1C <7%	60% §(185/307)	41% (129/314)
Fastande plasmaglukos (mg / dL)	N = 315	N = 320
Baslinje (medelvärde)	199	199
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−60	−47
Skillnad från placebo + metformin (justerat medelvärde†)	−13 §
95% konfidensintervall	(−19, −6)
2-timmars postprandial glukos (mg / dL)	N = 146	N = 141
Baslinje (medelvärde)	340	355
Ändra från baslinjen (justerat medelvärde†)	−138	−97
Skillnad från placebo + metformin (justerat medelvärde†)	−41 §
95% konfidensintervall	(−57, −25)

topp

Hur levereras

Onglyza ™ (saxagliptin) tabletter har märkningar på båda sidor och finns tillgängliga i styrkorna och paketen som anges i tabell 8.

Läsplatta Styrka	Filmdragerad tablett Färg / Form	Läsplatta markeringar	Paketstorlek	NDC-kod
5 mg	rosa bikonvex, rund	"5" på ena sidan och "4215" på baksidan, i blått bläck	Flaskor med 30 Flaskor på 90 Flaskor på 500 Blister av 100	0003-4215-11 0003-4215-21 0003-4215-31 0003-4215-41
2,5 mg	ljusgul till ljusgul bikonvex, rund	"2,5" på ena sidan och "4214" på baksidan, i blått bläck	Flaskor med 30 Flaskor på 90	0003-4214-11 0003-4214-21

Förvaring och hantering

Förvara vid 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F); utflykter tillåtna till 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [se USP-kontrollerad rumstemperatur].

topp

Senast uppdaterad: 07/09

E.R. Squibb & Sons, L.L.C.

Onglyza-patientinformation

Detaljerad information om tecken, symtom, orsaker, behandling av diabetes

---

Informationen i denna monografi är inte avsedd att täcka alla möjliga användningar, anvisningar, försiktighetsåtgärder, läkemedelsinteraktioner eller negativa effekter. Denna information är generaliserad och är inte avsedd som specifik medicinsk rådgivning. Om du har frågor om läkemedlen du tar eller vill ha mer information, kontakta din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

tillbaka till: Bläddra bland alla mediciner för diabetes