Lexapro ™ farmakologi (escitalopramoxalat)
se ny viktig säkerhetsinformation
Detaljerad Lexapro-farmakologiinformation här. Ta reda på användningen, doseringen och biverkningarna av Lexapro, ett antidepressivt medel mot allvarlig depression och generaliserad ångestsyndrom.
För "vanlig engelsk" version, gå hit.
Beskrivning
LEXAPRO ™ (escitalopramoxalat) är en oralt administrerad selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Escitalopram är den rena S-enantiomeren (enkelisomer) av det racemiska bicykliska ftalanderivatet citalopram. Escitalopramoxalat betecknas S - (+) - 1- [3- (dimetyl-amino) propyl] -1- (p-fluorfenyl) -5-ftalankarbonitriloxalat. Molekylformeln är C20H21FN2O - C2H2O4 och molekylvikten är 414,40.
Escitalopramoxalat förekommer som ett fint vitt till svagt gult pulver och är fritt lösligt i metanol och dimetylsulfoxid (DMSO), löslig i isoton saltlösning, lite löslig i vatten och etanol, lätt löslig i etylacetat och olöslig i heptan.
LEXAPRO ™ tabletter är filmdragerade, runda tabletter som innehåller escitalopramoxalat i styrkor motsvarande 5 mg, 10 mg eller 20 mg escitaloprambas. Tabletterna på 10 och 20 mg görs. Tabletterna innehåller också följande inaktiva ingredienser: talk, kroskarmellosnatrium, mikrokristallin cellulosa / kolloidal kiseldioxid och magnesiumstearat. Filmbeläggningen innehåller hydroxipropylmetylcellulosa, titandioxid och polyetylenglykol.
Klinisk farmakologi
Farmakodynamik
Mekanismen för antidepressiv verkan av escitalopram, S-enantiomeren av racemisk citalopram, antas vara kopplad till förstärkning av serotonerg aktivitet i centrala nervsystemet till följd av dess hämning av CNS-neuronal återupptagning av serotonin (5-HT). In vitro- och in vivo-studier på djur antyder att escitalopram är en mycket selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) med minimala effekter på noradrenalin- och dopaminneuronal återupptagning. Escitalopram är minst 100 gånger mer potent än R-enantiomeren med avseende på hämning av 5-HT-återupptagning och hämning av 5-HT-neuronal avfyrningshastighet. Tolerans mot en modell av antidepressiv effekt hos råttor inducerades inte av långvarig (upp till 5 veckors) behandling med escitalopram. Escitalopram har ingen eller mycket låg affinitet för serotonerga (5-HT1-7) eller andra receptorer inklusive alfa- och beta-adrenerga, dopamin (D1-5), histamin (H1-3), muskarin (M1-5) och bensodiazepinreceptorer. Escitalopram binder inte heller till eller har låg affinitet för olika jonkanaler inklusive Na +, K +, Cl- och Ca ++ kanaler. Antagonism av muskarina, histaminerga och adrenerga receptorer har antagits vara associerad med olika antikolinerga, lugnande och kardiovaskulära biverkningar av andra psykotropa läkemedel.
Farmakokinetik
Farmakokinetiken för en- och flerdos för escitalopram är linjär och dosproportionell i ett dosintervall på 10 till 30 mg / dag. Biotransformation av escitalopram är huvudsakligen lever, med en genomsnittlig terminal halveringstid på cirka 27-32 timmar. Vid dosering en gång dagligen uppnås steady state plasmakoncentrationer inom cirka en vecka. Vid steady state var ackumuleringen av escitalopram i plasma hos unga friska försökspersoner 2,2-2,5 gånger plasmakoncentrationerna som observerades efter en enstaka dos.
Absorption och distribution
Efter en engångsdos (20 mg tablett) escitalopram var den genomsnittliga Tmax 5 ± 1,5 timmar. Absorption av escitalopram påverkas inte av mat. Den absoluta biotillgängligheten för citalopram är cirka 80% i förhållande till en intravenös dos, och distributionsvolymen för citalopram är cirka 12 l / kg. Data som är specifika för escitalopram är inte tillgängliga.
Bindningen av escitalopram till humana plasmaproteiner är cirka 56%.
Metabolism och eliminering
Efter oral administrering av escitalopram är fraktionen av läkemedlet som återvinns i urinen som escitalopram och S-demetylcitalopram (S-DCT) cirka 8% respektive 10%. Den orala clearance för escitalopram är 600 ml / min, varav cirka 7% beror på njurclearance.
Escitalopram metaboliseras till S-DCT och S-didemetylcitalopram (S-DDCT). Hos människor är oförändrad escitalopram den dominerande föreningen i plasma. Vid steady state är koncentrationen av escitaloprammetaboliten S-DCT i plasma ungefär en tredjedel av escitalopram. Nivån på S-DDCT kunde inte detekteras hos de flesta patienter. In vitro-studier visar att escitalopram är minst 7 respektive 27 gånger mer potent än S-DCT respektive S-DDCT vid hämning av återupptag av serotonin, vilket tyder på att metaboliterna av escitalopram inte bidrar avsevärt till de antidepressiva escitalopram. S-DCT och S-DDCT har heller ingen eller mycket låg affinitet för serotonerga (5-HT1-7) eller andra receptorer inklusive alfa- och beta-adrenerga, dopamin (D1-5), histamin (H1-3), muskarin (M1-5) och bensodiazepin receptorer. S-DCT och S-DDCT binder inte heller till olika jonkanaler inklusive Na +, K +, Cl- och Ca ++ kanaler.
In vitro-studier med humana levermikrosomer indikerade att CYP3A4 och CYP2C19 är de primära isozymerna som är involverade i N-demetylering av escitalopram.
Befolkningsundergrupper
Ålder - Escitaloprams farmakokinetik hos försökspersoner = 65 år jämfördes med yngre försökspersoner i en engångsdos och en multipeldosstudie. Escitalopram AUC och halveringstid ökade med cirka 50% hos äldre personer och Cmax var oförändrad. 10 mg är den rekommenderade dosen för äldre patienter (se Dosering och administrering).
Kön - I en multipeldosstudie av escitalopram (10 mg / dag i 3 veckor) hos 18 manliga (9 äldre och 9 unga) och 18 kvinnliga (9 äldre och 9 unga) försökspersoner fanns inga skillnader i AUC, Cmax och halveringstid mellan manliga och kvinnliga försökspersoner. Ingen dosjustering på grund av kön behövs.
Nedsatt leverfunktion - Citalopram oral clearance minskade med 37% och halveringstiden fördubblades hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med normala patienter. 10 mg är den rekommenderade dosen escitalopram för de flesta patienter med nedsatt leverfunktion (se Dosering och administrering).
Nedsatt njurfunktion - Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion minskade den orala clearance av citalopram med 17% jämfört med normala patienter. Ingen dosjustering för sådana patienter rekommenderas. Ingen information finns tillgänglig om farmakokinetiken för escitalopram hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance i).
Läkemedelsinteraktioner
In vitro-enzyminhiberingsdata avslöjade ingen hämmande effekt av escitalopram på CYP3A4, -1A2, -2C9, -2C19 och -2E1. Baserat på in vitro-data förväntas escitalopram ha liten hämmande effekt på in vivo-metabolism förmedlad av dessa cytokromer. Även om in vivo-data för att hantera denna fråga är begränsade, tyder resultaten från läkemedelsinteraktionsstudier att escitalopram, i en dos av 20 mg, inte har någon 3A4-hämmande effekt och en blygsam 2D6-hämmande effekt. (Ser Läkemedelsinteraktioner under Försiktighetsåtgärder för mer detaljerad information om tillgängliga data om läkemedelsinteraktion.)
Kliniska effektivitetsförsök
Allvarlig depression
Effekten av LEXAPRO som en behandling för depressiv störning har delvis fastställts på grundval extrapolering från den etablerade effektiviteten av racemiskt citalopram, av vilket escitalopram är det aktiva isomer. Dessutom visades effekten av escitalopram i en 8-veckors studie med fast dos som jämförde 10 mg / dag Lexapro och 20 mg / dag Lexapro till placebo och 40 mg / dag citalopram, hos polikliniker mellan 18 och 65 år som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för allvarlig depressiv oordning. Behandlingsgrupperna på 10 mg / dag och 20 mg / dag Lexapro visade signifikant större medelförbättring jämfört med placebo i Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Lexapro-grupperna på 10 mg och 20 mg var lika i genomsnittlig förbättring av MADRS-poängen.
Analyser av sambandet mellan behandlingsresultat och ålder, kön och ras tyder inte på någon differentiell respons på grundval av dessa patientegenskaper. Långsiktig effekt av escitalopram vid allvarlig depressiv sjukdom har inte utvärderats systematiskt. emellertid har långsiktig effekt av racemiskt citalopram i denna population fastställts. I två långsiktiga studier uppfyllde patienter som uppfyller DSM-III-R-kriterierna för allvarlig depressiv sjukdom som svarat (MADRS £ 12) under en inledande 6 eller 8 veckors akut behandling med racemiskt citalopram (fasta doser på 20 eller 40 mg / dag i en studie och flexibla doser på 20-60 mg / dag i den andra studien) randomiserades till fortsättning av racemiskt citalopram eller till placebo, i upp till 6 månaders observation för återfall. I båda studierna fick patienter som fick fortsatt racemisk citaloprambehandling signifikant lägre återfall (MADRS ³ 22 i den fasta dosstudien; MADRS ³ 25 i studien med flexibel dos) under de följande 6 månaderna jämfört med de som fick placebo. I den fasta dosstudien var den minskade frekvensen av depression återfall liknande hos patienter som fick 20 eller 40 mg / dag av racemiskt citalopram.
I en tredje långtidsstudie uppfyllde patienter som uppfyller DSM-IV-kriterierna för major depressiv sjukdom, återkommande typ, som svarat (MADRS totalt poäng 11 £) och fortsatte att förbättras (MADRS totalpoäng översteg aldrig 22 och återvände till 11 £ före randomisering) under en initial 22-25 veckors behandling med racemiskt citalopram (20-60 mg / dag) randomiserades till fortsättning av samma racemiska citalopramdos eller till placebo. Uppföljningsperioden för att observera patienter för återfall, definierad antingen i termer av ökningar av MADRS (MADRS totalt poäng> 22) eller en bedömning från en oberoende granskningsnämnd om att avbrytandet berodde på återfall, var upp till 72 Veckor. Patienter som fick fortsatt racemisk citaloprambehandling upplevde signifikant lägre återfall under de efterföljande 72 veckorna jämfört med de som fick placebo.
Allmän ångestsyndrom
Effekten av LEXAPRO vid behandling av generaliserad ångestsyndrom (GAD) demonstrerades i tre, åtta veckors, multicenter, flexibel dos, placebokontrollerade studier som jämförde LEXAPRO 10-20 mg / dag med placebo hos polikliniker mellan 18 och 80 år som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för GAD. I alla tre studierna visade LEXAPRO signifikant större medelförbättring jämfört med placebo på Hamilton Anxiety Scale (HAM-A).
Det fanns för få patienter i olika etniska grupper och åldersgrupper för att på ett adekvat sätt kunna bedöma huruvida LEXAPRO har olika effekter i dessa grupper. Det fanns ingen skillnad i svaret på LEXAPRO mellan män och kvinnor.
Indikationer och användning
Allvarlig depression
Lexapro ™ (escitalopram) är indicerat för behandling av depression.
Effekten av Lexapro ™ vid behandling av allvarlig depressiv sjukdom fastställdes delvis på grundval av extrapolering från den etablerade effektiviteten av racemiskt citalopram, av vilket escitalopram är det aktiva isomer. Dessutom visades effekten av escitalopram i en 8-veckors kontrollerad studie av öppenvårdspatienter vars diagnoser motsvarade närmast DSM-IV-kategorin för major depressiv sjukdom (se Klinisk farmakologi).
En major depressiv episod (DSM-IV) innebär en framträdande och relativt ihållande (nästan varje dag i minst 2 veckor) deprimerad eller dysforisk stämning som vanligtvis stör daglig fungerar och inkluderar minst fem av följande nio symtom: deprimerat humör, förlust av intresse för vanliga aktiviteter, signifikant viktförändring och / eller aptit, sömnlöshet eller hypersomni, psykomotorisk agitation eller retardation, ökad trötthet, skuldkänsla eller värdelöshet, långsamt tänkande eller nedsatt koncentration, självmordsförsök eller självmord tankegång.
Effekten av Lexapro ™ på sjukhuspatienter med allvarliga depressiva störningar har inte studerats tillräckligt. Medan den långsiktiga effekten av Lexapro ™ inte har utvärderats systematiskt, är effekten av racemiskt citalopram, av vilket escitalopram är den aktiva isomeren, för att bibehålla ett svar efter 6 till 8 veckors akut behandling hos patienter med allvarlig depressiv sjukdom demonstrerades i två placebokontrollerade studier där patienter observerades för återfall i upp till 24 Veckor. Effekten av racemiskt citalopram för att upprätthålla ett svar hos patienter med återkommande allvarlig depressiv sjukdom som svarat och fortsatte att vara förbättrades under en initial 22-25 veckors behandling och följdes sedan under en period på upp till 72 veckor demonstrerades i en tredje placebokontrollerad studie (ser Klinisk farmakologi). Ändå bör läkaren som väljer att använda Lexapro ™ under längre perioder regelbundet omvärdera läkemedlets långsiktiga nytta för den enskilda patienten.
Allmän ångestsyndrom
LEXAPRO är indicerat för behandling av generaliserad ångestsyndrom (GAD).
Effekten av LEXAPRO fastställdes i tre, 8-veckors, placebokontrollerade studier på patienter med GAD (se Klinisk farmakologi).
Allmän ångestsyndrom (DSM-IV) kännetecknas av överdriven ångest och oro (orolig) förväntan) som är ihållande i minst 6 månader och som personen har svårt att göra kontrollera. Det måste vara associerat med minst 3 av följande symtom: rastlöshet eller känsla av knäppning eller på kanten att vara lätt trött, koncentrationssvårigheter eller tänka bli tom, irritabilitet, muskelspänningar och sömn störning.
Effekten av LEXAPRO vid långtidsbehandling av GAD, det vill säga i mer än 8 veckor, har inte utvärderats systematiskt i kontrollerade studier. Läkaren som väljer att använda LEXAPRO under längre perioder bör regelbundet utvärdera läkemedlets långsiktiga användbarhet för den enskilda patienten.
Dosering och administrering
Inledande behandling för allvarlig depression
Den rekommenderade dosen Lexapro ™ är 10 mg en gång dagligen. En studie med fast dos av Lexapro ™ visade effektiviteten av både 10 mg och 20 mg Lexapro ™, men kunde inte visa en större fördel på 20 mg över 10 mg (se Kliniska effektivitetsförsök under klinisk farmakologi). Om dosen ökas till 20 mg bör detta inträffa efter minst en vecka.
Lexapro ™ ska administreras en gång dagligen, på morgonen eller kvällen, med eller utan mat.
Ungdomar
Den rekommenderade dosen Lexapro är 10 mg en gång dagligen. En flexibel dosstudie av Lexapro (10 till 20 mg / dag) visade Lexapros effektivitet. Om dosen ökas till 20 mg. detta bör inträffa efter minst tre veckor.
Särskilda befolkningar
10 mg / dag är den rekommenderade dosen för de flesta äldre patienter och patienter med nedsatt leverfunktion.
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Lexapro ™ bör användas med försiktighet till patienter med svårt nedsatt njurfunktion.
Behandling av gravida kvinnor under tredje trimestern
Nyfödda som exponerats för LEXAPRO och andra SSRI eller SNRI, sent under tredje trimestern, har utvecklat komplikationer som kräver långvarig sjukhusvistelse, andningsstöd och tubmatning (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER). Vid behandling av gravida kvinnor med LEXAPRO under tredje trimestern bör läkaren noga överväga de potentiella riskerna och fördelarna med behandlingen. Läkaren kan överväga att avta LEXAPRO under tredje trimestern.
Underhållsbehandling
Det är allmänt överens om att akuta episoder av major depressiv sjukdom kräver flera månader eller längre ihållande farmakologisk behandling utöver svaret på den akuta episoden. Systematisk utvärdering av fortsatt LEXAPRO 10 eller 20 mg / dag under perioder upp till 36 veckor hos patienter med allvarlig depressiv sjukdom som svarade medan de tog LEXAPRO under en 8-veckors, akutbehandlingsfas visade en fördel med sådan underhållsbehandling (se Kliniska effektivitetsförsök, under Klinisk farmakologi). Icke desto mindre bör patienter omprövas regelbundet för att fastställa behovet av underhållsbehandling.
Allmän ångestsyndrom Initial behandling
Rekommenderad startdos av LEXAPRO är 10 mg en gång dagligen. Om dosen ökas till 20 mg bör detta inträffa efter minst en vecka.
LEXAPRO ska administreras en gång dagligen, på morgonen eller kvällen, med eller utan mat.
Underhållsbehandling
Allmän ångestsyndrom erkänns som ett kroniskt tillstånd. Effekten av LEXAPRO vid behandling av GAD efter 8 veckor har inte systematiskt studerats. Läkaren som väljer att använda LEXAPRO under längre perioder bör regelbundet omvärdera läkemedlets långsiktiga nytta för den enskilda patienten.
Avbrytande av behandling med LEXAPRO
Symtom associerade med avbrytande av LEXAPRO och andra SSRI och SNRI har rapporterats (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER). Patienter bör övervakas med avseende på dessa symtom när behandlingen avbryts. En gradvis minskning av dosen i stället för abrupt upphör rekommenderas när det är möjligt. Om oacceptabla symtom uppträder efter en minskning av dosen eller efter att behandlingen avbryts kan övervägande att återuppta den tidigare föreskrivna dosen övervägas. Därefter kan läkaren fortsätta att minska dosen men i en mer gradvis takt.
Byta patienter till eller från en monoaminoxidashämmare
Minst 14 dagar bör gå mellan utsättande av MAO-hämmare och initiering av Lexapro ™ -terapi. På samma sätt bör minst 14 dagar tillåtas efter att du har stoppat Lexapro ™ innan du startar en MAO-hämmare (se Kontraindikationer och varningar).
Hur levereras
5 mg tabletter - (Vita till benvita, runda, icke-skårade filmdragerade. Tryck "FL" på ena sidan av surfplattan och "5" på andra sidan.)
10 mg tabletter - (Vita till benvita, runda, skårade filmdragerade. Avtryck på poängsidan med "F" på vänster sida och "L" på höger sida. Avtryck på den icke-poängsidan med "10".)
20 mg tabletter - (Vita till benvita, runda, skårade filmdragerade. Avtryck på poängsidan med "F" på vänster sida och "L" på höger sida. Avtryck på den sida utan poäng med "20".)
Förvara vid 25 ºC (77 ºF); utflykter tillåtna till 15 - 30 ºC (59-86 ºF).
Djurstoxikologi
Retinala förändringar hos råttor
Patologiska förändringar (degeneration / atrofi) observerades i näthinnorna hos albinoråttor i den 2-åriga karcinogenicitetsstudien med racemiskt citalopram. Det fanns en ökning av både förekomst och svårighetsgrad av retinal patologi hos både han- och honråttor som fick 80 mg / kg / dag. Liknande resultat fanns inte hos råttor som fick 24 mg / kg / dag av racemiskt citalopram på två år, hos möss som fick upp till 240 mg / kg / dag racemiskt citalopram i 18 månader, eller hos hundar som får upp till 20 mg / kg / dag av racemiskt citalopram under ett år.
Ytterligare studier för att undersöka mekanismen för denna patologi har inte utförts och den potentiella betydelsen av denna effekt hos människor har inte fastställts.
Kardiovaskulära förändringar hos hundar
I en toxicitetsstudie på ett år dog 5 av 10 beaglehundar som fick orala racemiska citalopramdoser på 8 mg / kg / dag plötsligt mellan veckorna 17 och 31 efter behandlingsstart. Plötsliga dödsfall observerades inte hos råttor vid doser av racemiskt citalopram upp till 120 mg / kg / dag, vilket gav plasmanivåer av citalopram och dess metaboliter demetylcitalopram och didemetylcitalopram (DDCT) liknande de som observerats hos hundar vid 8 mg / kg / dag. En efterföljande intravenös dosstudie visade att racemisk DDCT hos beaglehundar orsakade QT-förlängning, en känd riskfaktor för det observerade resultatet hos hundar.
Bieffekter
Information om biverkningar för Lexapro ™ samlades in från 715 patienter med allvarlig depression exponerades för escitalopram och från 592 patienter som exponerades för placebo i dubbelblind, placebokontrollerad försök. Ytterligare 284 patienter exponerades nyligen för escitalopram i öppna försök. Biverkningar under exponering erhölls främst genom allmän undersökning och registrerades av kliniska utredare med användning av terminologi efter eget val. Följaktligen är det inte möjligt att ge en meningsfull uppskattning av andelen individer som upplever negativa händelser utan att först gruppera liknande typer av händelser i ett mindre antal standardiserade händelser kategorier. I följande tabeller och tabeller har standardterminologin från Världshälsoorganisationen (WHO) använts för att klassificera rapporterade biverkningar. De angivna frekvenserna av biverkningar representerar andelen individer som åtminstone en gång upplevt en behandlingsnödvändig biverkning av den angivna typen. En händelse ansågs som behandlingsutveckling om den inträffade för första gången eller försämrades under behandlingen efter utvärdering av baslinjen.
Biverkningar associerade med avbrytande av behandlingen
Allvarlig depression
Bland de 715 deprimerade patienterna som fick Lexapro ™ i placebokontrollerade studier avbröt 6% behandlingen på grund av en biverkning jämfört med 2% av 592 patienter som fick placebo. I två studier med fast dos avbröts graden av biverkningar hos patienter som fick 10 mg / dag Lexapro ™ skilde sig inte signifikant från graden av avbrytande av biverkningar hos patienter som fick placebo. Avbrytningshastigheten för biverkningar hos patienter som tilldelats en fast dos på 20 mg / dag Lexapro ™ var 10% vilket var signifikant skiljer sig från graden av utsättning för biverkningar hos patienter som får 10 mg / dag Lexapro ™ (4%) och placebo (3%). Biverkningar som var associerade med utsättande av minst 1% av patienterna som behandlades med Lexapro ™ och för vilka frekvensen var minst dubbelt så stor som placebo, var illamående (2%) och utlösningssjukdom (2% av manliga patienter).
Barnläkemedel (6-17 år)
Biverkningar var associerade med avbrytande av 3,5% av 286 patienter som fick Lexapro och 1% av 290 patienter som fick placebo. Den vanligaste biverkningen (incidens minst 1% för Lexapro och större än placebo) i samband med utsättning var sömnlöshet (1% Lexapro, 0% placebo).Allmän ångestsyndrom
Bland de 429 GAD-patienter som fick LEXAPRO 10-20 mg / dag i placebokontrollerade studier avbröt 8% behandlingen på grund av en biverkning, jämfört med 4% av 427 patienter som fick placebo. Biverkningar som var associerade med utsättande av minst 1% av patienterna som behandlades med LEXAPRO, och för vilken frekvensen var minst dubbelt så stor som placebo, var illamående (2%), sömnlöshet (1%) och trötthet (1%).
Förekomst av biverkningar i placebokontrollerade kliniska prövningar
Allvarlig depression
Tabell 1 räknar upp incidensen, avrundad till närmaste procent, av biverkningar som uppstått vid behandling bland 715 deprimerade patienter som fick Lexapro ™ i doser från 10 till 20 mg / dag i placebokontrollerad försök. Händelser som ingår är de som inträffar hos 2% eller fler av patienterna som behandlas med Lexapro ™ och för vilka incidensen hos patienter som behandlades med Lexapro ™ var större än förekomsten hos placebobehandlade patienter. Förskrivaren bör vara medveten om att dessa siffror inte kan användas för att förutsäga förekomsten av biverkningar under loppet av vanlig medicinsk praxis där patientens egenskaper och andra faktorer skiljer sig från de som rådde i kliniken försök. På liknande sätt kan de citerade frekvenserna inte jämföras med siffror erhållna från andra kliniska undersökningar som involverar olika behandlingar, användningsområden och utredare. De citerade siffrorna ger dock den ordinerande läkaren viss grund för att uppskatta relativa bidrag från läkemedelsfaktorer och icke-läkemedelsfaktorer till incidensen av biverkningar i befolkningen studerade.
De vanligaste biverkningarna som observerats hos Lexapro ™ -patienter (incidens cirka 5% eller mer och ungefär dubbelt så hög som incidensen placebopatienter) var sömnlöshet, utlösningssjukdom (främst ejakulationsfördröjning), illamående, ökad svettning, trötthet och sömnighet (se TABELL 1).
TABELL 1: Behandlingsrelaterade biverkningar: Incidens i placebokontrollerade kliniska prövningar *
(Andel patienter som rapporterar händelse) | ||
Kroppssystem / negativa händelser |
Lexapro ™ (N = 715) |
Placebo (N = 592 |
Störningar i det autonoma nervsystemet | ||
Torr mun |
6% |
5% |
Svettning ökat |
5% |
2% |
Störningar i centrala och perifera nervsystemet | ||
Yrsel |
5% |
3% |
Gastrointestinala störningar | ||
Illamående |
15% |
7% |
Diarre |
8% |
5% |
Förstoppning |
3% |
1% |
Dålig matsmältning |
3% |
1% |
Buksmärtor |
2% |
1% |
Allmän | ||
Influensaliknande symtom |
5% |
4% |
Trötthet |
5% |
2% |
Psykiska störningar | ||
Sömnlöshet |
9% |
4% |
Sömnighet |
6% |
2% |
Aptiten minskade |
3% |
1% |
Libido minskade |
3% |
1% |
Andningsvägar | ||
Rhinit |
5% |
4% |
Bihåleinflammation |
3% |
2% |
Urogenital | ||
Utlösningssjukdom1,2 |
9% |
> 1% |
Impotens2 |
3% |
> 1% |
Anorgasmia3 |
2% |
> 1% |
* Händelser rapporterade av minst 2% av patienterna som behandlats med Lexapro rapporteras, med undantag för följande händelser som hade en incidens på placebo ³ Lexapro: huvudvärk, övre luftvägsinfektion, ryggsmärta, faryngit, orsakad skada, ångest.
1 Primärt ejakulationsfördröjning.
2 Nämnaren användes endast för män (N = 225 Lexapro; N = 188 placebo).
3 Nämnaren som användes var endast för kvinnor (N = 490 Lexapro; N = 404 placebo).
Allmän ångestsyndrom
Tabell 2 räknar upp incidensen, avrundad till närmaste procent av biverkningar som uppstår vid behandling som inträffade bland 429 GAD-patienter som fick LEXAPRO 10 till 20 mg / dag i placebokontrollerad försök. Händelser som ingår är de som inträffar hos 2% eller fler av de patienter som behandlas med LEXAPRO och för vilka incidensen hos patienter som behandlades med LEXAPRO var större än förekomsten hos placebobehandlade patienter.
De vanligaste biverkningarna som observerades hos LEXAPRO-patienter (incidens cirka 5% eller mer och ungefär dubbelt så hög som placebopatienter) var illamående, ejakulationsstörning (främst ejakulationsfördröjning), sömnlöshet, trötthet, minskad libido och anorgasmi (se TABELL 2).
TABELL 2 Behandlingsrelaterade biverkningar: Incidens i placebokontrollerade kliniska prövningar för generaliserad ångestsyndrom * | ||
(Andel patienter som rapporterar händelse) | ||
Kroppssystem / |
LEXAPRO |
Placebo |
Biverkningar |
(N = 429) |
(N = 427) |
Störningar i det autonoma nervsystemet | ||
Torr mun |
9% |
5% |
Svettning ökat |
4% |
1% |
Störningar i centrala och perifera nervsystemet | ||
Huvudvärk |
24% |
17% |
Parestesi |
2% |
1% |
Gastrointestinala störningar | ||
Illamående |
18% |
8% |
Diarre |
8% |
6% |
Förstoppning |
5% |
4% |
Dålig matsmältning |
3% |
2% |
Kräkningar |
3% |
1% |
Buksmärtor |
2% |
1% |
Uppblåsthet |
2% |
1% |
Tandvärk |
2% |
0% |
Allmän | ||
Trötthet |
8% |
2% |
Influensaliknande symtom |
5% |
4% |
Muskuloskeletala | ||
Hals / axelvärk |
3% |
1% |
Psykiska störningar | ||
Sömnighet |
13% |
7% |
Sömnlöshet |
12% |
6% |
Libido minskade |
7% |
2% |
Drömmer onormalt |
3% |
2% |
Aptiten minskade |
3% |
1% |
Letargi |
3% |
1% |
Gapande |
2% |
1% |
Urogenital | ||
Utlösningssjukdom1,2 |
14% |
2% |
Anorgasmia3 |
6% |
> 1% |
Menstruationsstörning |
2% |
1% |
* Händelser rapporterade av minst 2% av patienterna som behandlats med LEXAPRO rapporteras, med undantag för följande händelser som hade en incidens på placebo > LEXAPRO: orsakade skada, yrsel, ryggsmärta, infektion i övre luftvägarna, rinit, faryngit. | ||
1Primärt ejakulationsfördröjning. | ||
2Nämnaren som användes var endast för män (N = 182 LEXAPRO; N = 195 placebo). | ||
3Nämnaren som användes var endast för kvinnor (N = 247 LEXAPRO; N = 232 placebo). |
Dosberoende av biverkningar
Det potentiella dosberoendet för vanliga biverkningar (definierad som en incidens på ³ 5% i antingen 10 mg eller 20 mg LEXAPRO ™ -grupper) undersöktes på basis av den kombinerade förekomsten av biverkningar i två fasta doser försök. Den totala incidensen av biverkningar hos 10 mg LEXAPRO ™ -behandlade patienter (66%) liknade den hos patienterna placebobehandlade patienter (61%), medan incidensen hos 20 mg / dag LEXAPRO ™ -behandlade patienter var högre (86%). Tabell 2 visar vanliga biverkningar som inträffade i LEXAPRO ™ -gruppen med 20 mg / dag med en förekomst av att var ungefär dubbelt så stor som för LEXAPRO ™ -gruppen på 10 mg / dag och ungefär dubbelt så stor som för placebo grupp.
TABELL 2: Förekomst av vanliga biverkningar * hos patienter som får placebo, 10 mg / dag LEXAPRO ™ eller 20 mg / dag LEXAPRO ™
Biverkningar |
Placebo (N = 311) |
10 mg / dag LEXAPRO ™ (N = 310) |
20 mg / dag LEXAPRO ™ (N = 125) |
Sömnlöshet |
4% |
7% |
14% |
Diarre |
5% |
6% |
14% |
Torr mun |
3% |
4% |
9% |
Sömnighet |
1% |
4% |
9% |
Yrsel |
2% |
4% |
7% |
Svettning ökat |
> 1% |
3% |
8% |
Förstoppning |
1% |
3% |
6% |
Trötthet |
2% |
2% |
6% |
Dålig matsmältning |
1% |
2% |
Manlig och kvinnlig sexuell dysfunktion med SSRI
Även om förändringar i sexuell lust, sexuell prestation och sexuell tillfredsställelse ofta förekommer som manifestationer av en psykiatrisk störning, kan de också vara en följd av farmakologisk behandling. I synnerhet tyder vissa bevis på att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) kan orsaka sådana ofördelaktiga sexuella upplevelser.
Pålitliga uppskattningar av förekomsten och svårighetsgraden av ofördelaktiga upplevelser med sexuell lust, prestanda och tillfredsställelse är svårt att uppnå, delvis eftersom patienter och läkare kan vara ovilliga att diskutera dem. Följaktligen kommer uppskattningar av förekomsten av ofördelaktig sexuell upplevelse och prestanda som nämns i produktmärkning sannolikt att underskatta deras faktiska förekomst.
Tabell 3 visar förekomsten av sexuella biverkningar hos patienter med allvarlig depressiv störning i placebokontrollerade studier.
TABELL 3: Förekomst av sexuella biverkningar i placebokontrollerade kliniska prövningar
LEXAPRO |
Placebo |
|
Biverkningar |
Endast hos män |
|
(N = 225) |
(N = 188) |
|
Utlösningssjukdom (främst ejakulationsfördröjning) |
9% |
> 1% |
Minskad libido |
4% |
2% |
Impotens |
3% |
> 1% |
Endast kvinnor | ||
(N = 490) |
(N = 404) |
|
Minskad libido |
2% |
> 1% |
Anorgasmia |
2% |
> 1% |
Det finns inga tillräckligt utformade studier som undersöker sexuell dysfunktion vid behandling med escitalopram. Priapism har rapporterats med alla SSRI.
Även om det är svårt att veta den exakta risken för sexuell dysfunktion i samband med användningen av SSRI, bör läkare rutinmässigt fråga om sådana möjliga biverkningar.
Vitala teckenförändringar
Lexapro ™ och placebogrupper jämfördes med avseende på (1) genomsnittlig förändring från baslinjen i vitala tecken (puls, systoliskt blodtryck och diastoliskt blodtryck) och (2) förekomsten av patienter som uppfyller kriterierna för potentiellt kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i dessa variabler. Dessa analyser avslöjade inga kliniskt viktiga förändringar i vitala tecken i samband med Lexapro ™ -behandling. Dessutom visade en jämförelse av ryggmärgs- och stående vitala teckenmått hos patienter som fick Lexapro ™ att Lexapro ™ -behandling inte är associerad med ortostatiska förändringar.
Viktförändringar
Patienter som behandlades med Lexapro ™ i kontrollerade studier skilde sig inte från placebobehandlade patienter med avseende på kliniskt viktig förändring i kroppsvikt.
Laboratorieförändringar
Lexapro ™ och placebogrupper jämfördes med avseende på (1) genomsnittlig förändring från baslinjen i olika serumkemi, hematologi och urinanalysvariabler och (2) förekomsten av patienter som uppfyller kriterierna för potentiellt kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i dessa variabler. Dessa analyser avslöjade inga kliniskt viktiga förändringar i laboratorietestparametrar associerade med Lexapro ™ -behandling.
EKG-förändringar
Elektrokardiogram från Lexapro ™ (N = 625), racemiskt citalopram (N = 351) och placebo (N = 527) jämfördes med avseende på (1) genomsnittlig förändring från baslinjen i olika EKG-parametrar och (2) förekomsten av patienter som uppfyller kriterierna för potentiellt kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i dessa variabler. Dessa analyser avslöjade (1) en minskning av hjärtfrekvensen med 2,2 slag per minut för LEXAPRO ™ och 2,7 slag per minut för racemiskt citalopram, jämfört med en ökning med 0,3 bpm för placebo och (2) en ökning av QTc-intervallet på 3,9 ms för LEXAPRO ™ och 3,7 ms för racemiskt citalopram, jämfört med 0,5 ms för placebo. Varken LEXAPRO ™ eller racemiskt citalopram var associerat med utvecklingen av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser.
Andra händelser som observerats under utvärderingen av Lexapro ™ före marknadsföringen
Nedan följer en lista över WHO-termer som återspeglar biverkningar som framgår av behandlingen, enligt definitionen i inledningen till NEGATIVA REAKTIONER avsnitt, rapporterat av 999 patienter som behandlats med Lexapro ™ under perioder upp till ett år i dubbelblinda eller öppna kliniska prövningar under utvärderingen före marknadsföring. Alla rapporterade händelser ingår utom de som redan listats i bord 1, de som förekommer hos endast en patient, händelsetermer som är så allmänna att de inte är informativa och de som sannolikt inte är drogrelaterade. Det är viktigt att betona att även om de rapporterade händelserna inträffade under behandlingen med Lexapro ™, orsakades de inte nödvändigtvis av det.
Händelser kategoriseras vidare efter kroppssystem och listas i ordning efter minskande frekvens enligt följande definitioner: frekventa biverkningar är de som inträffar vid ett eller flera tillfällen i minst 1/100 patienter; sällsynta biverkningar är de som förekommer hos färre än 1/100 patienter men minst 1/1000 patienter. Kardiovaskulär - Frekvent: hjärtklappning, högt blodtryck. Sällsynt: bradykardi, takykardi, onormalt EKG, rodnad, åderbråck.
Centrala och perifera nervsystemet - Frekvent: parestesi, svag känsla, migrän, tremor, yrsel. Sällsynt: skakningar, dysequilibrium, tics, rastlösa ben, karpaltunnelsyndrom, ryckningar, svimning, hyperreflexi, muskelsammandragningar ofrivillig, ökad muskeltonus.
Gastrointestinala störningar - Frekventa: kräkningar, flatulens, halsbränna, tandvärk, gastroenterit, magkramper, gastroesofageal reflux. Sällsynt: uppblåsthet, ökad avföringsfrekvens, obehag i buken, dyspepsi, rapningar, munkavle, gastrit, hemorrojder. Allmänt - Frekvent: allergi, smärta i extremiteterna, värmevallningar, feber, bröstsmärta. Sällsynt: ödem i extremiteter, frossa, sjukdomskänsla, synkope, brösttäthet, smärta i benen, ödem, asteni, anafylaxi.
Hemiska och lymfatiska störningar - Sällsynt: blåmärken, anemi, näsblod, hematom.
Metaboliska och näringsstörningar - Frekvent: ökad vikt, minskad vikt. Sällsynt: ökat bilirubin, gikt, hyperkolesterolemi, hyperglykemi.
Muskuloskeletala systemet - Frekventa: artralgi, nacke / axelvärk, muskelkramper, myalgi. Sällsynt: käftstyvhet, muskelstyvhet, artrit, muskelsvaghet, artropati, obehag i ryggen, ledstyvhet, käksmärta.
Psykiska störningar - Frekventa: onormala drömmar, gäspningar, ökad aptit, slöhet, irritabilitet, nedsatt koncentration. Sällsynt: agitation, nervositet, apati, panikreaktion, rastlöshet förvärrad, nervositet, glömska, självmordsförsök, depression förvärrad, känsla av overklig, upphetsning, känslomässig labilitet, onormal gråt, depression, ångestattack, depersonalisering, självmordstendens, bruxism, förvirring, kolhydratbehov, minnesförlust, nervös tremuls, hörsel hallucination.
Reproduktionsstörningar / kvinnor * - Ofta: menstruationskramper. Sällsynt: menstruationsstörning, menorragi, spotting mellan menstruation, bäckeninflammation. *% endast baserat på kvinnliga ämnen: N = 658
Andningsvägar - Frekventa: bronkit, bihåleinflammation, hosta, sinushuvudvärk, nästäppa. Sällsynt: astma, andfåddhet, laryngit, lunginflammation, trakeit.
Hud- och tarmsjukdomar - Frekvent: utslag. Sällsynt: akne, klåda, eksem, alopeci, torr hud, follikulit, lipom, furunkulos, dermatit.
Special Senses - Frekvent: suddig syn, öronvärk, tinnitus. Sällsynt: smakförändring, ögonirritation, konjunktivit, onormal syn, synstörning, torra ögon, ögoninfektion, pupiller utvidgade.
Urinvägsstörningar - Frekvent: urinvägsinfektion, urinfrekvens. Sällsynt: njursten, dysuri, urinvägar.
Händelser rapporterade efter marknadsföringen av Racemic Citalopram
Även om inget orsakssamband med racemisk citaloprambehandling har hittats har följande biverkningar rapporterats vara temporärt associerade med racemisk citaloprambehandling och observerades inte under utvärderingen av escitalopram eller citalopram före marknadsföring: akut njursvikt, akatisi, allergisk reaktion, anafylaxi, angioödem, koreoetos, delirium, dyskinesi, ecchymosis, epidermal nekrolys, erythema multiforme, gastrointestinal blödning, grand malva kramper, hemolytisk anemi, levernekros, myoklonus, malignt neuroleptiskt syndrom, nystagmus, pankreatit, priapism, prolaktinemi, protrombin minskad, QT-förlängd, rabdomyolys, serotonergt syndrom, spontan abort, trombocytopeni, trombos, Torsades de pointes, ventrikulär arytmi och abstinenssyndrom.
Drogmissbruk och beroende
Kontrollerad substansklass
Lexapro ™ är inte ett kontrollerat ämne.
Fysiskt och psykologiskt beroende
Djurstudier tyder på att missbruksansvaret för racemiskt citalopram är lågt. Lexapro ™ har inte studerats systematiskt hos människor på grund av dess potential för missbruk, tolerans eller fysiskt beroende. Den kliniska erfarenheten med Lexapro ™ före marknadsföring avslöjade inte något läkemedelssökande beteende. Dessa observationer var dock inte systematiska och det är inte möjligt att förutsäga utifrån detta begränsad erfarenhet i vilken utsträckning ett CNS-aktivt läkemedel kommer att missbrukas, omdirigeras och / eller missbrukas en gång marknadsförs. Följaktligen bör läkare noggrant utvärdera Lexapro ™ -patienter för drogmissbruk och följa sådana patienter noggrant och observera dem för tecken på missbruk eller missbruk (t.ex. utveckling av tolerans, dosökning, drogsökning beteende).
Läkemedelsinteraktioner
CNS-läkemedel - Med tanke på de primära CNS-effekterna av escitalopram bör försiktighet iakttas när det tas i kombination med andra centralt verkande läkemedel. Alkohol - Även om Lexapro inte förstärkte de kognitiva och motoriska effekterna av alkohol i en klinik prövning, liksom med andra psykotropa läkemedel, är inte alkoholanvändning av patienter som tar Lexapro ™ rekommenderad.
Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) - Ser Kontraindikationer och varningar.
Läkemedel som stör hemostas (NSAID, aspirin, warfarin, etc.)
Serotoninfrisättning från blodplättar spelar en viktig roll vid hemostas. Epidemiologiska studier av fallkontroll och kohortdesign som har visat en koppling mellan användning av psykotropa läkemedel som stör återupptag av serotonin och förekomsten av övre gastrointestinal blödning har också visat att samtidig användning av ett NSAID eller aspirin potentierade risken för blödning. Patienter bör därför varnas för användning av sådana läkemedel samtidigt med LEXAPRO.
Cimetidin - Hos försökspersoner som hade fått 21 dagar med 40 mg / dag racemiskt citalopram, kombinerad administrering av 400 mg / dag cimetidin i 8 dagar resulterade i en ökning av citalopram AUC och Cmax med 43% och 39%, respektive. Den kliniska betydelsen av dessa resultat är okänd.
Digoxin - Hos patienter som hade fått 21 dagar med 40 mg / dag racemiskt citalopram, kombinerad administrering av citalopram och digoxin (engångsdos på 1 mg) påverkade inte signifikant farmakokinetiken för varken citalopram eller digoxin.
Litium - Samtidig administrering av racemiskt citalopram (40 mg / dag i 10 dagar) och litium (30 mmol / dag i 5 dagar) hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för citalopram eller litium. Icke desto mindre bör plasmalitiumnivåerna övervakas med lämplig justering av litiumdosen i enlighet med standard klinisk praxis. Eftersom litium kan förbättra de serotonerga effekterna av escitalopram, bör försiktighet iakttas när Lexapro ™ och litium administreras samtidigt.
Pimozide och Celexa - I en kontrollerad studie administrerades en engångsdos pimozid 2 mg samtidigt med racemiskt citalopram 40 mg en gång dagligen i 11 dagar var associerad med en genomsnittlig ökning av QTc-värden på cirka 10 ms jämfört med enbart pimozid. Racemiskt citalopram förändrade inte den genomsnittliga AUC eller Cmax för pimozid. Mekanismen för denna farmakodynamiska interaktion är inte känd.
Sumatriptan - Det har förekommit sällsynta rapporter efter marknadsföring som beskriver patienter med svaghet, hyperreflexi och inkoordination efter användning av en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och sumatriptan. Om samtidig behandling med sumatriptan och en SSRI (t.ex. fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram) är kliniskt motiverat, är lämplig observation av patienten rekommenderas.
Teofyllin - Kombinerad administrering av racemiskt citalopram (40 mg / dag i 21 dagar) och CYP1A2-substratet teofyllin (engångsdos på 300 mg) påverkade inte teofyllins farmakokinetik. Effekten av teofyllin på farmakokinetiken för citalopram utvärderades inte.
Warfarin - Administrering av 40 mg / dag racemiskt citalopram i 21 dagar påverkade inte farmakokinetiken för warfarin, ett CYP3A4-substrat. Protrombintiden ökade med 5%, vars kliniska betydelse är okänd.
Karbamazepin - Kombinerad administrering av racemiskt citalopram (40 mg / dag i 14 dagar) och karbamazepin (titrerat till 400 mg / dag i 35 dagar) påverkade inte signifikant farmakokinetiken för karbamazepin, en CYP3A4 substrat. Även om plasmanivåerna av citalopram inte var påverkade, med tanke på de enzyminducerande egenskaperna hos karbamazepin, möjligheten att karbamazepin kan öka clearance av escitalopram bör övervägas om de två läkemedlen är samadministreras.
Triazolam - Kombinerad administrering av racemiskt citalopram (titrerat till 40 mg / dag i 28 dagar) och CYP3A4-substratet triazolam (enstaka dos på 0,25 mg) påverkade inte signifikant farmakokinetiken för varken citalopram eller triazolam.
Ketokonazol - Kombinerad administrering av racemiskt citalopram (40 mg) och ketokonazol (200 mg) minskade Cmax och AUC för ketokonazol med 21% respektive 10% och påverkade inte signifikant farmakokinetiken för citalopram. Ritonavir - Kombinerad administrering av en enstaka dos ritonavir (600 mg), både ett CYP3A4-substrat och ett potent hämmare av CYP3A4 och escitalopram (20 mg) påverkade inte farmakokinetiken för varken ritonavir eller escitalopram.
CYP3A4- och -2C19-hämmare - In vitro-studier indikerade att CYP3A4 och -2C19 är de primära enzymerna som är involverade i metabolismen av escitalopram. Samtidig administrering av escitalopram (20 mg) och ritonavir (600 mg), en potent hämmare av CYP3A4, påverkade emellertid inte signifikant farmakokinetiken för escitalopram. Eftersom escitalopram metaboliseras av flera enzymsystem kan det hända att hämning av ett enda enzym inte märkbart minskar escitalopram-clearance.
Läkemedel metaboliserade av cytokrom P4502D6 - In vitro-studier avslöjade inte en hämmande effekt av escitalopram på CYP2D6. Dessutom var steady state-nivåerna av racemiskt citalopram inte signifikant olika i dåliga metaboliserare och omfattande CYP2D6-metaboliserare efter administrering med flera doser av citalopram, vilket antyder att samtidig administrering med escitalopram av ett läkemedel som hämmar CYP2D6, sannolikt inte kommer att ha kliniskt signifikanta effekter på escitaloprammetabolismen. Det finns dock begränsade in vivo-data som tyder på en blygsam CYP2D6-hämmande effekt för escitalopram, dvs samtidig administrering av escitalopram (20 mg / dag i 21 dagar) med det tricykliska antidepressiva desipraminet (enstaka dos på 50 mg), ett substrat för CYP2D6, resulterade i en 40% ökning av Cmax och en 100% ökning av AUC för desipramin. Den kliniska betydelsen av detta resultat är okänd. Ändå indikeras försiktighet vid samtidig administrering av escitalopram och läkemedel som metaboliseras av CYP2D6.
Metoprolol - Administrering av 20 mg / dag Lexapro ™ i 21 dagar resulterade i en 50% ökning av Cmax och 82% ökning av AUC för beta-adrenerg blockerare metoprolol (ges i en enstaka dos på 100 mg). Ökade metoprolol-plasmanivåer har associerats med minskad kardioselektivitet. Samtidig administrering av Lexapro ™ och metoprolol hade inga kliniskt signifikanta effekter på blodtryck eller hjärtfrekvens. Elektrokonvulsiv terapi (ECT) - Det finns inga kliniska studier av kombinerad användning av ECT och escitalopram.
Karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet
Karcinogenes
Racemiskt citalopram administrerades i kosten till NMRI / BOM-stammöss och COBS WI-stamråttor under 18 respektive 24 månader. Det fanns inga bevis för cancerogenicitet hos racemiskt citalopram hos möss som fick upp till 240 mg / kg / dag. Det fanns en ökad incidens av tunntarmscancer hos råttor som fick 8 eller 24 mg / kg / dag racemiskt citalopram. Ano-effektdosen för detta resultat fastställdes inte. Relevansen av dessa resultat för människor är okänd.
Mutagenes
Racemiskt citalopram var mutagent i in vitro-analys av omvänd mutationsbakterier (Ames-test) i 2 av 5 bakteriestammar (Salmonella TA98 och TA1537) i frånvaro av metabolisk aktivering. Det var klastogent i in vitro-analysen av kinesisk hamsterlungcell för kromosomavvikelser i närvaro och frånvaro av metabolisk aktivering. Racemiskt citalopram var inte mutagent i in vitro-framåtriktad genmutationsanalys (HPRT) hos däggdjur. muslymfomceller eller i en kopplad in vitro / in vivo unschedched DNA-syntes (UDS) analys i råtta lever. Det var inte klastogent i den in vitro kromosomala aberrationsanalysen i humana lymfocyter eller i två mikronukleusanalyser in vivo.
Nedsatt fertilitet
När racemiskt citalopram administrerades oralt till han- och honråttor före och under parning och dräktighet vid doser av 16/24 (män / kvinnor), 32, 48 och 72 mg / kg / dag, parning minskade vid alla doser och fertilitet minskade vid doser ³ 32 mg / kg / dag. Graviditetstiden ökade med 48 mg / kg / dag.
Graviditet
Graviditet Kategori C
I en embyro / fosterutvecklingsstudie på råtta resulterade oral administrering av escitalopram (56, 112 eller 150 mg / kg / dag) till dräktiga djur under organogenesperioden i minskat foster kroppsvikt och därmed sammanhängande förseningar av benbildning vid de två högre doserna (cirka ³ 56 gånger den maximala rekommenderade humana dosen [MRHD] på 20 mg / dag på en kroppsyta [mg / m2] grund. Maternell toxicitet (kliniska tecken och minskad kroppsviktökning och matförbrukning), mild vid 56 mg / kg / dag, fanns vid alla dosnivåer. Utvecklingsdos utan effekt på 56 mg / kg / dag är cirka 28 gånger MRHD på mg / m2. Ingen teratogenicitet observerades vid någon av de testade doserna (så högt som 75 gånger MRHD på mg / m2-basis). När honråttor behandlades med escitalopram (6, 12, 24 eller 48 mg / kg / dag) under dräktighet och genom avvänjning, något ökad avkommadödlighet och tillväxthämning noterades vid 48 mg / kg / dag vilket är ungefär 24 gånger MRHD på en mg / m2 grund. Liten maternell toxicitet (kliniska tecken och minskad kroppsviktökning och matkonsumtion) sågs vid denna dos. Lätt ökad avkommadödlighet sågs vid 24 mg / kg / dag. Ingen effektdos var 12 mg / kg / dag, vilket är ungefär 6 gånger MRHD på mg / m2.
I reproduktionsstudier på djur har racemiskt citalopram visat sig ha negativa effekter på embryo / foster och postnatal utveckling, inklusive teratogena effekter, vid administrering i doser som är större än humant terapeutiskt doser.
I två studier på embryo / fosterutveckling på råtta, oral administrering av racemiskt citalopram (32, 56 eller 112 mg / kg / dag) till dräktiga djur under organogenesperioden. resulterade i minskad embryo / fostertillväxt och överlevnad och en ökad förekomst av fostrets abnormiteter (inklusive kardiovaskulära och skelettfel) vid höga dos. Denna dos var också associerad med maternell toxicitet (kliniska tecken, minskad BW-förstärkning). Utvecklingsdos utan effekt var 56 mg / kg / dag. I en kaninstudie observerades inga negativa effekter på embryo / fosterutveckling vid doser av racemiskt citalopram upp till 16 mg / kg / dag. Således observerades teratogena effekter av racemiskt citalopram vid en maternellt toxisk dos hos råtta och observerades inte hos kaninen. När honråttor behandlades med racemiskt citalopram (4,8, 12,8 eller 32 mg / kg / dag) från sen dräktighet till avvänjning ökade avkommadödlighet under de första fyra dagarna efter födseln och ihållande avkomma tillväxthämning observerades högst dos. Dosen utan effekt var 12,8 mg / kg / dag. Liknande effekter på avkommans dödlighet och tillväxt sågs när dammar behandlades under graviditet och tidig amning vid doser ³ 24 mg / kg / dag. En dos utan effekt bestämdes inte i den studien.
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor; escitalopram ska därför endast användas under graviditet om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.
Arbete och leverans
Effekten av Lexapro ™ på förlossning och förlossning hos människor är okänd.
Ammande mammor
Racemiskt citalopram, som många andra läkemedel, utsöndras i bröstmjölk hos människa. Det har förekommit två rapporter om spädbarn som upplever överdriven sömnighet, minskad utfodring och viktminskning i samband med amning från en mor som behandlas med citalopram; i ett fall rapporterades spädbarnet ha återhämtat sig helt efter att dess mor hade avbrutit citalopram och i det andra fallet fanns ingen uppföljningsinformation tillgänglig. Beslutet om att fortsätta eller avbryta vården eller behandlingen med Lexapro ™ bör tas ta hänsyn till riskerna med exponering för citalopram för barnet och fördelarna med Lexapro ™ -behandling för barnet mor.
Pediatrisk användning
Säkerhet och effektivitet hos pediatriska patienter har inte fastställts.
Geriatrisk användning
Cirka 6% av de 715 patienter som fick escitalopram i kontrollerade studier av Lexapro ™ vid allvarlig depressiv sjukdom var 60 år eller äldre; äldre patienter i dessa studier fick dagliga doser av Lexapro ™ mellan 10 och 20 mg. Antalet äldre patienter i dessa prövningar var otillräckliga för att på ett adekvat sätt kunna bedöma eventuella differentiella effekt- och säkerhetsåtgärder utifrån ålder. Ändå kan större äldre individs känslighet för effekter av Lexapro ™ inte uteslutas. I två farmakokinetiska studier ökade escitalopramhalveringstiden med cirka 50% hos äldre personer jämfört med unga försökspersoner och Cmax var oförändrad (se Klinisk farmakologi). 10 mg / dag är den rekommenderade dosen för äldre patienter (se Dosering och administrering).
Av 4422 patienter i kliniska studier av racemiskt citalopram var 1357 60 år och äldre, 1034 var 65 år och äldre och 457 var 75 år och äldre Ingen total skillnader i säkerhet eller effektivitet observerades mellan dessa försökspersoner och yngre försökspersoner, och annan rapporterad klinisk erfarenhet har inte gjorts identifierade skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter, men återigen, större känslighet hos vissa äldre individer kan inte vara utesluten.
Varningar
Potential för interaktion med monoaminoxidashämmare
Hos patienter som får serotoninåterupptagshämmare i kombination med en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) har det rapporterats om allvarliga, ibland dödliga reaktioner inklusive hypertermi, styvhet, myoklonus, autonom instabilitet med möjliga snabba fluktuationer av vitala tecken och mental statusförändringar som inkluderar extrem agitation fram till delirium och koma. Dessa reaktioner har också rapporterats hos patienter som nyligen har avbrutit SSRI-behandlingen och har påbörjats med MAO-hämmare. Vissa fall presenteras med funktioner som liknar malignt neuroleptiskt syndrom. Vidare antyder begränsad djurinformation om effekterna av kombinerad användning av SSRI och MAO-hämmare att dessa läkemedel kan verka synergistiskt för att höja blodtrycket och framkalla beteendemässig excitation. Därför rekommenderas att Lexapro ™ inte ska användas i kombination med en MAO-hämmare eller inom 14 dagar efter avslutad behandling med en MAO-hämmare. På samma sätt bör minst 14 dagar tillåtas efter att du har stoppat Lexapro ™ innan du startar en MAO-hämmare.
Serotonergt syndrom har rapporterats hos två patienter som samtidigt fick linezolid, ett antibiotikum som är en reversibel icke-selektiv MAO-hämmare.
Klinisk försämring och självmordsrisk
Patienter med allvarlig depressiv sjukdom, både vuxna och barn, kan uppleva en förvärring av sin depression och / eller uppkomst av självmord. idéer och beteende (självmord), oavsett om de tar antidepressiva läkemedel eller inte, och denna risk kan kvarstå fram till betydande remission inträffar. Även om det har funnits en långvarig oro för att antidepressiva medel kan ha en roll för att framkalla förvärring av depression och självmord hos vissa patienter har en orsakssats för antidepressiva medel att inducera sådant beteende inte varit Etablerade. Icke desto mindre bör patienter som behandlas med antidepressiva medel observeras noggrant för klinisk försämring och självmord, särskilt i början av en läkemedelsbehandling, eller vid dosförändringarna, antingen ökar eller minskar. Man bör överväga att ändra det terapeutiska regementet, inklusive att eventuellt avbryta läkemedlet, hos patienter vars depression är ihållande värre eller vars akuta självmord är svår, plötslig vid starten eller inte ingick i patientens presentation symtom.
På grund av möjligheten till komorbiditet mellan allvarlig depressiv sjukdom och andra psykiatriska och icke-psykiatriska störningar, samma försiktighetsåtgärder observeras vid behandling av patienter med allvarlig depressiv sjukdom bör observeras vid behandling av patienter med andra psykiatriska och icke-psykiatriska störningar.
Följande symtom: ångest, agitation, panikattacker, sömnlöshet, irritabilitet, fientlighet (aggressivitet), impulsivitet, akatisi (psykomotorisk rastlöshet), hypomani och mani, har rapporterats hos vuxna och barn som behandlas med antidepressiva medel för allvarlig depressiv sjukdom samt för andra indikationer, både psykiatriska och icke-psykiatrisk. Även om en orsakssamband mellan uppkomsten av sådana symtom och antingen försämringen av depression och / eller uppkomsten av självmord impulser inte har fastställts, bör man överväga att ändra terapibehandlingen, inklusive eventuell avbrytande medicinerna, hos patienter för vilka sådana symtom är allvarliga, plötsliga vid uppkomsten eller inte ingick i patientens presentation symtom.
Familjer och vårdgivare av patienter som behandlas med antidepressiva medel för allvarlig depression eller andra indikationer, båda psykiatriska och icke-psykiatriska, bör varnas om behovet av att övervaka patienter för uppkomst av agitation, irritabilitet och de andra symtomen som beskrivs ovan, liksom uppkomsten av självmord, och att omedelbart rapportera sådana symtom till vården leverantörer. Recept för Lexapro bör skrivas för den minsta mängd tabletter som överensstämmer med god patienthantering för att minska risken för överdosering.
Om beslutet har fattats att avbryta behandlingen, bör läkemedlet avsmalnande så snabbt som det är genomförbart, men med erkännande av att plötslig avbrytande kan associeras med vissa symtom (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER och DOSERING OCH ADMINISTRERING, Avbrytande av behandling med Lexapro, för en beskrivning av riskerna med avbrytande av Lexapro).
Det bör noteras att LEXAPRO inte är godkänt för behandling av några indikationer i den pediatriska populationen.
En allvarlig depressiv episod kan vara den första presentationen av bipolär sjukdom. Man tror allmänt (men inte fastställts i kontrollerade prövningar) att man behandlar en sådan episod med en antidepressiva medel enbart kan öka sannolikheten för utfällning av en blandad / manisk episod hos patienter med risk för bipolär sjukdom. Huruvida något av de symtom som beskrivs ovan representerar en sådan omvandling är okänt. Innan behandling med ett antidepressivt läkemedel påbörjas bör patienterna dock screenas tillräckligt för att avgöra om de löper risk för bipolär sjukdom. sådan screening bör innehålla en detaljerad psykiatrisk historia, inklusive en familjehistoria av självmord, bipolär sjukdom och depression. Det bör noteras att LEXAPRO inte är godkänt för användning vid behandling av bipolär depression.
Försiktighetsåtgärder
Allmän
Avbrytande av behandlingen
Under marknadsföringen av Lexapro och andra SSRI- och SNRI-preparat (serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare) har spontana rapporter om biverkningar rapporterats. händelser som inträffar vid utsättning av dessa läkemedel, särskilt när de är plötsliga, inklusive följande: dysforiskt humör, irritabilitet, agitation, yrsel, sensoriska störningar (t.ex. parestesier som elektriska stötar), ångest, förvirring, huvudvärk, slöhet, känslomässig labilitet, sömnlöshet och hypomani. Även om dessa händelser i allmänhet är självbegränsande, har det rapporterats om allvarliga symtom på utsättande.
Patienter bör övervakas med avseende på dessa symtom när behandlingen med LEXAPRO avbryts. En gradvis minskning av dosen i stället för abrupt upphör rekommenderas när det är möjligt. Om oacceptabla symtom uppträder efter en minskning av dosen eller efter att behandlingen avbryts kan övervägande att återuppta den tidigare föreskrivna dosen övervägas. Därefter kan läkaren fortsätta att minska dosen men i en mer gradvis takt (se DOSERING OCH ADMINISTRERING).
Onormal blödning
Publicerade fallrapporter har dokumenterat förekomsten av blödningsepisoder hos patienter som behandlas med psykotropa läkemedel som stör serotoninåterupptaget. Efterföljande epidemiologiska studier, både fallkontroll och kohortdesign, har visat en association mellan användning av psykotropa läkemedel som stör serotoninåterupptaget och förekomsten av övre mag-tarmkanalen blödning. I två studier förstärkte samtidig användning av ett icke-steroida antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID) eller aspirin blödningsrisken (se LÄKEMEDELSINTERAKTIONER). Även om dessa studier fokuserade på blödning i övre mag-tarmkanalen finns det anledning att tro att blödning på andra ställen kan förstärkas på liknande sätt. Patienter bör varnas när det gäller risken för blödning i samband med samtidig användning av LEXAPRO med NSAID, aspirin eller andra läkemedel som påverkar koagulation.
Hyponatremi
Ett fall av hyponatremi har rapporterats i samband med Lexapro ™ -behandling. Flera fall av hyponatremi eller SIADH (syndrom av olämplig antidiuretisk hormonsekretion) har rapporterats i samband med racemiskt citalopram. Alla patienter med dessa händelser har återhämtat sig efter utsättning av escitalopram eller citalopram och / eller medicinsk intervention. Hyponatremi och SIADH har också rapporterats i samband med andra marknadsförda läkemedel som är effektiva vid behandling av depression.
Aktivering av mani / hypomani
I placebokontrollerade studier av Lexapro ™ rapporterades aktivering av mani / hypomani hos en (0,1%) av 715 patienter som behandlades med Lexapro ™ och hos ingen av de 592 patienter som behandlades med placebo. Aktivering av mani / hypomani har också rapporterats hos en liten andel patienter med allvarlig affektivitet störningar som behandlas med racemiskt citalopram och andra marknadsförda läkemedel som är effektiva vid behandling av depression oordning. Som med alla läkemedel som är effektiva vid behandling av depressiv sjukdom, bör Lexapro ™ användas med försiktighet hos patienter med en manihistoria.
Krampanfall
Även om antikonvulsiva effekter av racemiskt citalopram har observerats i djurstudier har Lexapro ™ inte utvärderats systematiskt hos patienter med anfallssjukdom. Dessa patienter uteslöts från kliniska studier under testet av produkten före marknadsföring. I kliniska prövningar av Lexapro ™ inträffade inga kramper hos personer som exponerats för Lexapro ™. Liksom andra läkemedel som är effektiva vid behandling av allvarlig depressiv sjukdom, bör Lexapro ™ införas med försiktighet hos patienter med anfall av anfall.
Självmord
Möjligheten till ett självmordsförsök är inneboende i allvarlig depressiv sjukdom och kan bestå tills betydande remission uppstår. Noggrann övervakning av högriskpatienter bör åtfölja den initiala läkemedelsbehandlingen. Som med alla läkemedel som är effektiva vid behandling av depression, bör recept för Lexapro ™ vara skrivet för den minsta mängden tabletter som överensstämmer med god patienthantering för att minska risken för överdos.
Störning av kognitiv och motorisk prestanda
I studier på normala volontärer gav racemiskt citalopram i doser på 40 mg / dag inte nedsatt intellektuell funktion eller psykomotorisk prestanda. Eftersom alla psykoaktiva läkemedel kan försämra bedömning, tänkande eller motoriska färdigheter, bör patienter dock varnas för att hantera farligt maskiner, inklusive bilar, tills de är rimligt säkra på att Lexapro ™ -terapi inte påverkar deras förmåga att delta i sådant aktiviteter.
Användning hos patienter med samtidig sjukdom
Klinisk erfarenhet av Lexapro ™ hos patienter med vissa samtidigt systemiska sjukdomar är begränsad. Försiktighet rekommenderas vid användning av Lexapro ™ hos patienter med sjukdomar eller tillstånd som orsakar förändrad metabolism eller hemodynamiska svar. Lexapro ™ har inte utvärderats systematiskt hos patienter som nyligen har haft hjärtinfarkt eller instabil hjärtsjukdom. Patienter med dessa diagnoser uteslöts i allmänhet från kliniska studier under testet av produkten före marknadsföring.
Hos patienter med nedsatt leverfunktion minskade clearance av racemiskt citalopram och plasmakoncentrationerna ökade. Den rekommenderade dosen Lexapro ™ till patienter med nedsatt leverfunktion är 10 mg / dag (se Dosering och administrering).
Eftersom escitalopram metaboliseras i stor utsträckning är utsöndring av oförändrat läkemedel i urinen en mindre eliminationsväg. Tills tillräckligt antal patienter med svårt nedsatt njurfunktion har utvärderats under kronisk behandling med Lexapro ™, bör det dock användas med försiktighet hos sådana patienter (se Dosering och administrering).
Information till patienter
Läkare uppmanas att diskutera följande frågor med patienter för vilka de ordinerar Lexapro ™.
I studier med normala frivilliga försämrade inte racemiskt citalopram i doser på 40 mg / dag psykomotorisk prestanda. Effekten av Lexapro ™ på psykomotorisk samordning, bedömning eller tänkande har inte systematiskt undersökts i kontrollerade studier. Eftersom psykoaktiva läkemedel kan försämra bedömning, tänkande eller motoriska färdigheter bör patienterna varnas för att hantera farligt maskiner, inklusive bilar, tills de är rimligt säkra på att Lexapro ™ -terapi inte påverkar deras förmåga att delta i sådant aktiviteter.
Patienter bör få veta att även om citalopram inte har visats i experiment med normala försökspersoner ökar det mentala och motorikfunktionsnedsättningar orsakade av alkohol, samtidig användning av Lexapro ™ och alkohol till deprimerade patienter rekommenderas inte.
Patienter bör göras medvetna om att escitalopram är den aktiva isomeren av Celexa (citalopram hydrobromid) och att de två läkemedlen inte ska tas samtidigt.
Patienter bör uppmanas att informera sin läkare om de tar eller planerar att ta receptbelagda läkemedel eller receptfria läkemedel, eftersom det finns en potential för interaktioner. Patienter bör uppmanas att meddela sin läkare om de blir gravida eller tänker bli gravida under behandlingen. Patienter bör uppmanas att meddela sin läkare om de ammar ett spädbarn.
Medan patienter kan märka förbättringar med Lexapro ™ -terapi inom 1 till 4 veckor, bör de rekommenderas att fortsätta behandlingen enligt anvisningarna.
Laboratorietester
Det rekommenderas inga specifika laboratorietester.
Samtidig administrering med Racemic Citalopram
Citalopram - Eftersom escitalopram är den aktiva isomeren av racemiskt citalopram (Celexa), bör de två medlen inte ges samtidigt.
Överdos
Mänsklig erfarenhet
Det har rapporterats tre överdoseringar av Lexapro ™ med doser upp till 600 mg. Alla tre patienter återhämtade sig och inga symtom associerade med överdoserna rapporterades. I kliniska prövningar av racemiskt citalopram fanns inga rapporter om dödlig överdosering av citalopram med överdoser på upp till 2000 mg. Under utvärderingen av citalopram efter marknadsföringen har liksom andra SSRI-preparat sällan rapporterats om ett dödligt utfall hos en patient som har tagit en överdos av citalopram. Postmarketingrapporter om överdosering av läkemedel med citalopram har inkluderat 12 dödsfall, 10 i kombination med andra droger och / eller alkohol och 2 med enbart citalopram (3920 mg och 2800 mg), samt icke-dödliga överdoser på upp till 6000 mg. Symtom som oftast åtföljer överdosering av citalopram, ensamma eller i kombination med andra läkemedel och / eller alkohol, inklusive yrsel, svettningar, illamående, kräkningar, tremor, somnolens, sinustakykardi och kramper. I mer sällsynta fall inkluderade symtom amnesi, förvirring, koma, hyperventilation, cyanos, rabdomyolys och EKG-förändringar (inklusive QTc-förlängning, nodrytm, ventrikulär arytmi och ett möjligt fall av Torsades de pointes).
Hantering av överdos
Upprätta och underhåll en luftväg för att säkerställa tillräcklig ventilation och syresättning. Gastrisk evakuering genom sköljning och användning av aktivt kol bör övervägas. Noggrann observation och hjärt- och vitalteckenövervakning rekommenderas tillsammans med allmän symtomatisk och stödjande vård. På grund av den stora distributionsvolymen av escitalopram är det troligt att det inte är någon fördel med tvungen diurese, dialys, hemoperfusion och utbytestransfusion. Det finns inga specifika motgiftar för Lexapro ™.
Vid hantering av överdosering, överväga möjligheten till multipel läkemedelsinvolvering. Läkaren bör överväga att kontakta ett giftkontrollcenter för ytterligare information om behandling av överdos.
Kontraindikationer
Samtidig användning hos patienter som tar monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) är kontraindicerad (se Varningar).
Lexapro ™ är kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot escitalopram eller citalopram eller någon av de inaktiva ingredienserna i Lexapro ™.
Källa: Forest Laboratories, Inc.
Nästa: Vanliga frågor om LEXAPRO® Startar LEXAPRO / Doseringsproblem
