Actos för typ 2-diabetes
Varumärke: Actos
Generiskt namn: Pioglitazone hydroklorid
Innehåll:
Beskrivning
Farmakologi
Indikationer och användning
Kontra
varningar
försiktighetsåtgärder
Negativa reaktioner
Överdos
Dosering och administrering
Hur levereras
Actos, pioglitazone hcl, patientinformation (på vanligt engelska)
VARNING: KONGESTIVT HJÄRTFEL
- Tiazolidinedioner, inklusive Actos, orsakar eller förvärrar kongestiv hjärtsvikt hos vissa patienter (se VARNINGAR). Efter initiering av Actos, och efter att dosen har ökat, observera patienterna noga för tecken och symtom på hjärtsvikt (inklusive överdriven, snabb viktökning, dyspné och / eller ödem). Om dessa tecken och symtom utvecklas bör hjärtsvikt hanteras enligt gällande vårdstandarder. Vidare måste avbrytande eller dosreduktion av Actos övervägas.
- Actos rekommenderas inte för patienter med symtomatisk hjärtsvikt. Initiering av Actos hos patienter med etablerad NYHA klass III eller IV hjärtsvikt är kontraindicerat (se KONTRA och VARNINGAR).
Beskrivning
Actos (pioglitazonhydroklorid) är ett oralt antidiabetiskt medel som verkar främst genom att minska insulinresistensen. Actos används vid hantering av typ 2-diabetes mellitus (även känd som icke-insulinberoende diabetes mellitus [NIDDM] eller vuxen-början diabetes). Farmakologiska studier indikerar att Actos förbättrar känsligheten för insulin i muskel- och fettvävnad och hämmar glukoneogenes i lever. Actos förbättrar glykemisk kontroll samtidigt som cirkulationsinsulinnivåerna reduceras.
Pioglitazon [(±) -5 - [[4- [2- (5-etyl-2-pyridinyl) etoxi] fenyl] metyl] -2,4-] tiazolidindionmonohydroklorid tillhör en annan kemisk klass och har en annan farmakologisk verkan än sulfonylurea, metformin eller Î ± -glukosidas inhibitorer. Molekylen innehåller ett asymmetriskt kol, och föreningen syntetiseras och används som den racemiska blandningen. De två enantiomererna av pioglitazon omvandlar in vivo. Inga skillnader hittades i den farmakologiska aktiviteten mellan de två enantiomererna. Strukturformeln är som visas:
Pioglitazonhydroklorid är ett luktfritt vitt kristallint pulver som har en molekylformel av C19H20N2O3S-HCl och en molekylvikt av 392,90 dalton. Den är löslig i N, N-dimetylformamid, svagt löslig i vattenfri etanol, mycket lätt löslig i aceton och acetonitril, praktiskt taget olöslig i vatten och olöslig i eter.
Actos finns som en tablett för oral administrering som innehåller 15 mg, 30 mg eller 45 mg pioglitazon (som bas) formulerad med följande hjälpämnen: lActosmonohydrat NF, hydroxypropylcellulosa NF, karboximetylcellulosa kalcium NF och magnesiumstearat NF.
topp
Klinisk farmakologi
Handlingsmekanism
Actos är ett tiazolidindion-antidiabetiskt medel som beror på närvaron av insulin för dess verkningsmekanism. Actos minskar insulinresistensen i periferin och i levern vilket resulterar i ökad insulinberoende glukosavfall och minskad lever glukosproduktion. Till skillnad från sulfonylurea är pioglitazon inte en insulinsekreterare. Pioglitazon är en potent agonist för peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma (PPARγ). PPAR-receptorer finns i vävnader som är viktiga för insulinverkan såsom fettvävnad, skelettmuskel och lever. Aktivering av kärnreceptorer med PPARγ modulerar transkriptionen av ett antal insulinsvariga gener involverade i kontrollen av glukos- och lipidmetabolism.
I djurmodeller av diabetes reducerar pioglitazon hyperglykemi, hyperinsulinemi och hypertriglyceridemi som är karakteristisk för insulinresistenta tillstånd, såsom typ 2-diabetes. De metaboliska förändringarna som produceras av pioglitazon resulterar i ökad responsivitet hos insulinberoende vävnader och observeras i många djurmodeller av insulinresistens.
Eftersom pioglitazon ökar effekterna av cirkulerande insulin (genom att minska insulinresistensen) sänker det inte blodglukos i djurmodeller som saknar endogent insulin.
Farmakokinetik och läkemedelsmetabolism
Serumkoncentrationerna av total pioglitazon (pioglitazon plus aktiva metaboliter) förblir förhöjda 24 timmar efter dosering en gång dagligen. Serumkoncentrationer vid både tillstånd av både pioglitazon och total pioglitazon uppnås inom 7 dagar. Vid steady-state når två av de farmakologiskt aktiva metaboliterna av pioglitazon, Metabolites III (M-III) och IV (M-IV), serumkoncentrationer lika med eller större än pioglitazon. Både friska frivilliga och hos patienter med typ 2-diabetes utgör pioglitazon cirka 30% till 50% av topp totala pioglitazon serumkoncentrationer och 20% till 25% av det totala området under serumkoncentration-tidskurvan (AUC).
Maximal serumkoncentration (Cmax), AUC och koncentration av serum (Cmin) för både pioglitazon och total pioglitazon ökar proportionellt vid doser av 15 mg och 30 mg per dag. Det finns en något mindre än proportionell ökning för pioglitazon och total pioglitazon i en dos av 60 mg per dag.
Absorption: Efter oral administrering, i fastande tillstånd, är pioglitazon först mätbart i serum inom 30 minuter, med toppkoncentrationer observerade inom 2 timmar. Mat försenar något tid för att toppa serumkoncentrationen till 3 till 4 timmar, men ändrar inte absorptionsgraden.
Distribution: Den genomsnittliga uppenbara distributionsvolymen (Vd / F) för pioglitazon efter administrering av en enstaka dos är 0,63 ± 0,41 (medelvärde ± SD) L / kg kroppsvikt.
Pioglitazon är i stor utsträckning proteinbundet (> 99%) i humant serum, främst till serumalbumin. Pioglitazon binder också till andra serumproteiner, men med lägre affinitet. Metaboliter M-III och M-IV är också omfattande (> 98%) bundna till serumalbumin.
Metabolism: Pioglitazon metaboliseras i stor utsträckning genom hydroxylering och oxidation; metaboliterna konverteras också delvis till glukuronid- eller sulfatkonjugat. Metaboliter M-II och M-IV (hydroxiderivat av pioglitazon) och M-III (ketoderivat av pioglitazon) är farmakologiskt aktiva i djurmodeller av typ 2-diabetes. Förutom pioglitazon är M-III och M-IV de viktigaste läkemedelsrelaterade arterna som finns i humant serum efter multipel dosering. Vid steady-state, både friska frivilliga och hos patienter med typ 2-diabetes, pioglitazon innefattar cirka 30% till 50% av de totala toppserumkoncentrationerna och 20% till 25% av total AUC.
In vitro-data visar att flera CYP-isoformer är involverade i metabolismen av pioglitazon. De inblandade cytokrom P450-isoformerna är CYP2C8 och, i mindre grad, CYP3A4 med ytterligare bidrag från en mängd andra isoformer inklusive den i huvudsak extrahepatiska CYP1A1. Studier in vivo av pioglitazon i kombination med P450-hämmare och substrat har utförts (se Läkemedelsinteraktioner). Urin 6– hydroxikortisol / kortisolförhållanden uppmätt hos patienter behandlade med Actos visade att pioglitazon inte är en stark CYP3A4-enzyminducerare.
Utsöndring och eliminering: Efter oral administrering återvinns ungefär 15% till 30% av pioglitazondosen i urinen. Eliminering av pioglitazon är försumbar och läkemedlet utsöndras främst som metaboliter och deras konjugat. Det antas att större delen av den orala dosen utsöndras i gallan antingen oförändrad eller som metaboliter och elimineras i avföringen.
Den genomsnittliga serumhalveringstiden för pioglitazon och total pioglitazon sträcker sig från 3 till 7 timmar respektive 16 till 24 timmar. Pioglitazon har en uppenbar clearance, CL / F, beräknad till 5 till 7 L / h.
Särskilda befolkningar
Nedsatt njurfunktion: Halveringstiden för serumeliminering av pioglitazon, M-III och M-IV förblir oförändrad hos patienter med måttligt (kreatininclearance 30 till 60 ml / min) till svår (kreatininclearance <30 ml / min) nedsatt njurfunktion jämfört med normalt ämnen. Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se DOSERING OCH ADMINISTRERING).
Nedsatt leverfunktion: Jämfört med normala kontroller har personer med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh grad B / C) en ungefärlig 45% reduktion i pioglitazon och total pioglitazon medelvärde toppkoncentrationer men ingen förändring i medel AUC värden.
Actos-behandling bör inte initieras om patienten uppvisar kliniska bevis på aktiv leversjukdom eller serumtransaminasnivåer (ALT) överstiger 2,5 gånger den övre gränsen för normal FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Levereffekter).
Äldre: Hos friska äldre personer är högsta serumkoncentration av pioglitazon och total pioglitazon inte signifikant olika, men AUC-värdena är något högre och de terminala halveringstiderna något längre än för yngre ämnen. Dessa förändringar var inte av en storlek som skulle anses vara kliniskt relevant.
Pediatrik: Farmakokinetiska data för den pediatriska populationen är inte tillgängliga.
Kön: Det genomsnittliga Cmax och AUC-värden ökade 20% till 60% hos kvinnor. Som monoterapi och i kombination med sulfonylurea, metformin eller insulin, förbättrade Actos glykemisk kontroll hos både män och kvinnor. I kontrollerade kliniska studier, hemoglobin A1c (HbA1c) minskningar från baslinjen var i allmänhet större för kvinnor än för män (genomsnittlig genomsnittlig skillnad i HbA1c 0.5%). Eftersom terapi bör individualiseras för varje patient för att uppnå glykemisk kontroll, rekommenderas ingen dosjustering baserat på kön ensam.
Etnicitet: Farmakokinetiska data för olika etniska grupper finns inte tillgängliga.
Drug-Drug Interactions
Följande läkemedel studerades på friska frivilliga med en samtidig administrering av Actos 45 mg en gång dagligen. Nedan listas resultaten:
Orala preventivmedel: Samtidig administrering av Actos (45 mg en gång dagligen) och ett oralt preventivmedel (1 mg noretindrone plus 0,035 mg etinylöstradiol en gång dagligen) under 21 dagar, resulterade i 11% och 11-14% minskning av etinylöstradiol AUC (0-24 timmar) och Cmax respektive. Det fanns inga signifikanta förändringar i norethindrone AUC (0-24 timmar) och Cmax. Med tanke på den höga variationen i farmakokinetiken för etinylöstradiol är den kliniska betydelsen av detta konstaterande okänd.
Fexofenadin HCl: Samtidig administrering av Actos under 7 dagar med 60 mg fexofenadin administrerat oralt två gånger dagligen gav ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för pioglitazon. Actos hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för fexofenadin.
Glipizide: Samtidig administrering av Actos och 5 mg glipizid administrerat oralt en gång dagligen under 7 dagar förändrade inte farmakokinetiken för glipizid vid stabilitet.
Digoxin: Samtidig administrering av Actos med 0,25 mg digoxin administrerat oralt en gång dagligen under 7 dagar förändrade inte farmakokinetiken för digoxin vid steady-state.
Warfarin: Samtidig administrering av Actos i 7 dagar med warfarin förändrade inte farmakokinetiken för warfarin i stabil tillstånd. Actos har ingen klinisk signifikant effekt på protrombintiden när den administreras till patienter som får kronisk warfarinbehandling.
Metformin: Samtidig administrering av en enstaka dos metformin (1000 mg) och Actos efter 7 dagar av Actos förändrade inte farmakokinetiken för enstaka dos av metformin.
Midazolam: Administrering av Actos under 15 dagar följt av en enda 7,5 mg dos av midazolam sirap resulterade i en minskning med 26% av midazolam Cmax och AUC.
Ranitidine HCl: Samtidig administrering av Actos under 7 dagar med ranitidin administrerat oralt två gånger dagligen under antingen 4 eller 7 dagar resulterade inte i någon signifikant effekt på farmakokinetiken för pioglitazon. Actos visade ingen signifikant effekt på ranitidins farmakokinetik.
Nifedipine ER: Samtidig administrering av Actos i 7 dagar med 30 mg nifedipin ER administrerat oralt en gång dagligen i 4 dagar till manliga och kvinnliga frivilliga resulterade i minst kvadratiska medelvärden (90% CI) för oförändrat nifedipin av 0,83 (0,73 - 0,95) för Cmax och 0,88 (0,80 - 0,96) för AUC. Med tanke på den stora variationen i farmakokinetiken för nifedipin är den kliniska betydelsen av detta konstaterande okänd.
Ketoconazol: Samtidig administrering av Actos i 7 dagar med ketoconazol 200 mg administrerat två gånger dagligen resulterade i minst kvadratiska medelvärden (90% Cl) för oförändrade pioglitazon på 1,14 (1,06 - 1,23) för Cmax1,34 (1,26 - 1,41) för AUC och 1,87 (1,71 - 2,04) för Cmin.
Atorvastatinkalcium: Samtidig administration av Actos i 7 dagar med atorvastatinkalcium (LIPITOR®) 80 mg en gång dagligen resulterade i minst kvadratiska medelvärden (90% Cl) för oförändrade pioglitazon på 0,69 (0,57 - 0,85) för Cmax0,76 (0,65 - 0,88) för AUC och 0,96 (0,87 - 1,05) för Cmin. För oförändrat atorvastatin var de minsta kvadratiska medelvärdena (90% Cl) 0,77 (0,66 - 0,90) för Cmax0,86 (0,78 - 0,94) för AUC och 0,92 (0,82 - 1,02) för Cmin.
Teofyllin: Samtidig administrering av Actos under 7 dagar med teofyllin 400 mg administrerad två gånger dagligen resulterade inte i någon förändring i farmakokinetiken för någon av läkemedlen.
Cytochrome P450: Se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER
Gemfibrozil: Samtidig administrering av gemfibrozil (oral 600 mg två gånger dagligen), en hämmare av CYP2C8, med pioglitazon (oral 30 mg) hos 10 friska frivilliga förbehandlade under 2 dagar tidigare med gemfibrozil (oralt 600 mg två gånger dagligen) resulterade i att pioglitazon-exponering (AUC0-24) var 226% av exponeringen för pioglitazon i frånvaro av gemfibrozil (ser FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER).
Rifampin: Samtidig administration av rifampin (oralt 600 mg en gång dagligen), en inducerare av CYP2C8 med pioglitazon (oral 30 mg) hos 10 friska frivilliga förbehandlade i 5 dagar tidigare med rifampin (oralt 600 mg en gång dagligen) resulterade i en minskning av AUC för pioglitazon med 54% (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER).
Farmakodynamik och kliniska effekter
Kliniska studier visar att Actos förbättrar insulinkänsligheten hos insulinresistenta patienter. Actos ökar cellulär reaktion på insulin, ökar insulinberoende glukosavfall, förbättrar leverkänsligheten för insulin och förbättrar dysfunktionell glukoshomeostas. Hos patienter med typ 2-diabetes resulterar den minskade insulinresistensen som produceras av Actos i lägre plasmaglukoskoncentrationer, lägre plasmainsulinnivåer och lägre HbA1c värden. Baserat på resultaten från en öppen etikettförlängningsstudie verkar de glukoslägre effekterna av Actos kvarstå i minst ett år. I kontrollerade kliniska studier hade Actos i kombination med sulfonylurea, metformin eller insulin en additiv effekt på glykemisk kontroll.
Patienter med lipidavvikelser inkluderades i kliniska studier med Actos. Sammantaget hade patienter som behandlades med Actos genomsnittliga minskningar av triglycerider, medelökningar i HDL-kolesterol och inga konstanta genomsnittliga förändringar i LDL och totalt kolesterol.
I en 26-veckors, placebokontrollerad, dosräckande studie minskade de genomsnittliga triglyceridnivåerna i dosgrupperna 15 mg, 30 mg och 45 mg Actos jämfört med en genomsnittlig ökning av placebogruppen. Genomsnittliga HDL-nivåer ökade i större utsträckning hos patienter som behandlades med Actos än hos de placebo-behandlade patienterna. Det fanns inga konsekventa skillnader för LDL och totalt kolesterol hos patienter som behandlades med Actos jämfört med placebo (tabell 1).
Tabell 1 Lipider i en 26-veckors placebokontrollerad dosering med monoterapi
| Placebo | Actos 15 mg En gång Dagligen |
Actos 30 mg En gång Dagligen |
Actos 45 mg En gång Dagligen |
|
| Triglycerider (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Baslinje (medelvärde) | 262.8 | 283.8 | 261.1 | 259.7 |
| Procentändring från baslinjen (medelvärde) | 4.8% | -9.0% | -9.6% | -9.3% |
| HDL-kolesterol (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
| Baslinje (medelvärde) | 41.7 | 40.4 | 40.8 | 40.7 |
| Procentändring från baslinjen (medelvärde) | 8.1% | 14.1% | 12.2% | 19.1% |
| LDL-kolesterol (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
| Baslinje (medelvärde) | 138.8 | 131.9 | 135.6 | 126.8 |
| Procentändring från baslinjen (medelvärde) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6.0% |
| Totalt kolesterol (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Baslinje (medelvärde) | 224.6 | 220.0 | 222.7 | 213.7 |
| Procentändring från baslinjen (medelvärde) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
I de två andra monoterapistudierna (24 veckor och 16 veckor) och i kombinationsterapistudier med sulfonylurea (24 veckor och 16 veckor) och metformin (24 veckor och 16 veckor) var resultaten i allmänhet överensstämmande med uppgifterna ovan. I placebokontrollerade studier minskade de placebokorrigerade genomsnittliga förändringarna från baslinjen 5% till 26% för triglycerider och ökade 6% till 13% för HDL hos patienter som behandlades med Actos. Ett liknande resultatmönster sågs i 24-veckors kombinationsterapistudier av Actos med sulfonylurea eller metformin.
I en kombinationsterapistudie med insulin (16 veckor) minskades också den placebokorrigerade genomsnittliga procentuella förändringen från baslinjen i triglyceridvärden för patienter som behandlades med Actos. En placebokorrigerad genomsnittlig förändring från baslinjen i LDL-kolesterol på 7% observerades för dosgruppen 15 mg. Liknande resultat som de som anges ovan för HDL och totalt kolesterol observerades. Ett liknande resultatmönster sågs i en 24-veckors kombinationsterapistudie med Actos med insulin.
Kliniska studier
monoterapi
I USA genomfördes tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med varaktigheter från 16 till 26 veckor för att utvärdera användningen av Actos som monoterapi hos patienter med typ 2-diabetes. Dessa studier undersökte Actos i doser upp till 45 mg eller placebo en gång dagligen hos 865 patienter.
I en 26-veckors, dosintervallstudie randomiserades 408 patienter med typ 2-diabetes till att få 7,5 mg, 15 mg, 30 mg eller 45 mg Actos eller placebo en gång dagligen. Terapi med något tidigare antidiabetiskt medel avbröts 8 veckor före den dubbelblinda perioden. Behandling med 15 mg, 30 mg och 45 mg Actos gav statistiskt signifikanta förbättringar av HbA1c och fastande plasmaglukos (FPG) vid slutpunkt jämfört med placebo (figur 1, tabell 2).
Figur 1 visar tidsförloppet för förändringar i FPG och HbA1c för hela studiepopulationen i denna 26-veckors studie.
Tabell 2 visar HbA1c och FPG-värden för hela studiepopulationen.
Tabell 2 Glykemiska parametrar i en 26-veckors placebokontrollerad dosräckande studie
| Placebo | Actos 15 mg En gång Dagligen |
Actos 30 mg En gång Dagligen |
Actos 45 mg En gång Dagligen |
|
| TOTAL BEFOLKNING | ||||
| HbA1c (%) | N = 79 | N = 79 | N = 85 | N = 76 |
| Baslinje (medelvärde) | 10.4 | 10.2 | 10.2 | 10.3 |
| Ändra från baslinjen (justerat medelvärde+) | 0.7 | -0.3 | -0.3 | -0.9 |
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde+) | -1.0* | -1.0* | -1.6* | |
| FPG (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Baslinje (medelvärde) | 268 | 267 | 269 | 276 |
| Ändra från baslinjen (justerat medelvärde+) | 9 | -30 | -32 | -56 |
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde+) | -39* | -41* | -65* | |
|
+ Justerat för baslinje, poolat centrum och poolat centrum genom behandlingsinteraktion * p â ‰ ¤ 0,050 vs. placebo |
I studiepopulationen ingick patienter som inte tidigare behandlats med antidiabetisk medicin (nave; 31%) och patienter som fick antidiabetisk medicin vid tidpunkten för studieregistrering (tidigare behandlad; 69%). Uppgifterna för de növa och tidigare behandlade patientundergrupperna visas i tabell 3. Alla patienter gick in i en 8-veckors tvätt- / inloppsperiod före dubbelblind behandling. Denna inkörningsperiod var associerad med liten förändring i HbA1c och FPG-värden från screening till baslinje för de tidigare patienterna; för den tidigare behandlade gruppen resulterade emellertid tvättning från tidigare antidiabetisk medicin i försämring av glykemisk kontroll och ökningar i HbA1c och FPG. Även om de flesta patienter i den tidigare behandlade gruppen hade en minskning från baslinjen i HbA1c och FPG med Actos, i många fall återvände värdena inte till screeningsnivåer i slutet av studien. Studiens design tillät inte utvärdering av patienter som bytte direkt till Actos från ett annat antidiabetiskt medel.
Tabell 3 Glykemiska parametrar i en 26-veckors placebokontrollerad dosräckande studie
| Placebo | Actos 15 mg En gång Dagligen |
Actos 30 mg En gång Dagligen |
Actos 45 mg En gång Dagligen |
|
| Namnlösa till terapi HbA1c (%) |
N = 25 | N = 26 | N = 26 | N = 21 |
| Screening (medelvärde) | 9.3 | 10.0 | 9.5 | 9.8 |
| Baslinje (medelvärde) | 9.0 | 9.9 | 9.3 | 10.0 |
| Ändra från baslinjen (justerat medelvärde *) | 0.6 | -0.8 | -0.6 | -1.9 |
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde *) | -1.4 | -1.3 | -2.6 | |
| FPG (mg / dL) | N = 25 | N = 26 | N = 26 | N = 21 |
| Screening (medelvärde) | 223 | 245 | 239 | 239 |
| Baslinje (medelvärde) | 229 | 251 | 225 | 235 |
| Ändra från baslinjen (justerat medelvärde *) | 16 | -37 | -41 | -64 |
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde *) | -52 | -56 | -80 | |
| Tidigare behandlad HbA1c (%) |
N = 54 | N = 53 | N = 59 | N = 55 |
| Screening (medelvärde) | 9.3 | 9.0 | 9.1 | 9.0 |
| Baslinje (medelvärde) | 10.9 | 10.4 | 10.4 | 10.6 |
| Ändra från baslinjen (justerat medelvärde *) | 0.8 | -0.1 | -0.0 | -0.6 |
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde *) | -1.0 | -0.9 | -1.4 | |
| FPG (mg / dL) | N = 54 | N = 53 | N = 58 | N = 56 |
| Screening (medelvärde) | 222 | 209 | 230 | 215 |
| Baslinje (medelvärde) | 285 | 275 | 286 | 292 |
| Ändra från baslinjen (justerat medelvärde *) | 4 | -32 | -27 | -55 |
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde *) | -36 | -31 | -59 | |
| * Justerat för baslinjen och poolen mitt |
I en 24-veckors, placebokontrollerad studie randomiserades 260 patienter med typ 2-diabetes till en av två Actos-behandlingsgrupper med tvångstitrering eller en placebogrupp med en hålig titrering. Terapi med något tidigare antidiabetiskt medel avbröts 6 veckor före den dubbelblinda perioden. I en Actos-behandlingsgrupp fick patienterna en initial dos på 7,5 mg en gång dagligen. Efter fyra veckor ökades dosen till 15 mg en gång dagligen och efter ytterligare fyra veckor ökades dosen till 30 mg en gång dagligen under resten av studien (16 veckor). I den andra behandlingsgruppen för Actos fick patienterna en initial dos på 15 mg en gång dagligen och titrerades till 30 mg en gång dagligen och 45 mg en gång dagligen på liknande sätt. Behandling med Actos, såsom beskrivits, gav statistiskt signifikanta förbättringar i HbA1c och FPG vid slutpunkt jämfört med placebo (tabell 4).
Tabell 4 Glykemiska parametrar i en 24-veckors placebokontrollerad tvångstitreringsstudie
| Placebo | Actos 30 mg+ En gång om dagen |
Actos 45 mg+ En gång om dagen |
|
| Total befolkning HbA1c (%) |
N = 83 | N = 85 | N = 85 |
| Baslinje (medelvärde) | 10.8 | 10.3 | 10.8 |
| Ändra från baslinjen (justerat medelvärde++) | 0.9 | -0.6 | -0.6 |
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde++) | -1.5* | -1.5* | |
| FPG (mg / dL) | N = 78 | N = 82 | N = 85 |
| Baslinje (medelvärde) | 279 | 268 | 281 |
| Ändra från baslinjen (justerat medelvärde++) | 18 | -44 | -50 |
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde++) | -62* | -68* | |
|
+ Slutlig dos i tvungen titrering ++ Justerat för baslinje, poolat centrum och poolat centrum genom behandlingsinteraktion * p â ‰ ¤ 0,050 vs. placebo |
För patienter som inte tidigare hade behandlats med antidiabetisk medicin (24%) var medelvärden vid screening 10,1% för HbA1c och 238 mg / dL för FPG. Vid baslinjen, medelvärde HbA1c var 10,2% och medel FPG var 243 mg / dL. Jämfört med placebo resulterade behandling med Actos titrerad till en slutdos på 30 mg och 45 mg i minskningar från baslinjen i medelhbA1c av 2,3% och 2,6% och medel FPG på 63 mg / dL respektive 95 mg / dL. För patienter som tidigare hade behandlats med antidiabetisk medicin (76%) avbröts denna medicinering vid screening. Medelvärden vid screening var 9,4% för HbA1c och 216 mg / dL för FPG. Vid baslinjen, medelvärde HbA1c var 10,7% och medel FPG var 290 mg / dL. Jämfört med placebo resulterade behandling med Actos titrerad till en slutdos på 30 mg och 45 mg i minskningar från baslinjen i medelhbA1c av 1,3% och 1,4% och medel FPG på 55 mg / dL respektive 60 mg / dL. För många tidigare behandlade patienter, HbA1c och FPG hade inte återgått till screeningsnivåer i slutet av studien.
I en 16-veckorsstudie randomiserades 197 patienter med typ 2-diabetes till behandling med 30 mg Actos eller placebo en gång dagligen. Terapi med något tidigare antidiabetiskt medel avbröts 6 veckor före den dubbelblinda perioden. Behandling med 30 mg Actos gav statistiskt signifikanta förbättringar i HbA1c och FPG vid slutpunkt jämfört med placebo (tabell 5).
Tabell 5 Glykemiska parametrar i en 16-veckors placebokontrollerad studie
| Placebo | Actos 30 mg En gång om dagen |
|
| Total befolkning HbA1c (%) |
N = 93 | N = 100 |
| Baslinje (medelvärde) | 10.3 | 10.5 |
| Ändra från baslinjen (justerat medelvärde+) | 0.8 | -0.6 |
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde+) | -1.4* | |
| FPG (mg / dL) | N = 91 | N = 99 |
| Baslinje (medelvärde) | 270 | 273 |
| Ändra från baslinjen (justerat medelvärde+) | 8 | -50 |
| Skillnad från placebo (justerat medelvärde+) | -58* | |
|
+ Justerat för baslinje, poolat centrum och poolat centrum genom behandlingsinteraktion * p â ‰ ¤ 0,050 vs. placebo |
För patienter som inte tidigare hade behandlats med antidiabetisk medicin (40%) var medelvärden vid screening 10,3% för HbA1c och 240 mg / dL för FPG. Vid baslinjen, medelvärde HbA1c var 10,4% och medel FPG var 254 mg / dL. Jämfört med placebo resulterade behandling med Actos 30 mg i minskningar från baslinjen i medelhbA1c av 1,0% och medel FPG på 62 mg / dL. För patienter som tidigare hade behandlats med antidiabetika (60%) avbröts denna medicinering vid screening. Medelvärden vid screening var 9,4% för HbA1c och 216 mg / dL för FPG. Vid baslinjen, medelvärde HbA1c var 10,6% och medel FPG var 287 mg / dL. Jämfört med placebo resulterade behandling med Actos 30 mg i minskningar från baslinjen i medelhbA1c av 1,3% och medel FPG på 46 mg / dL. För många tidigare behandlade patienter, HbA1c och FPG hade inte återgått till screeningsnivåer i slutet av studien.
Kombinationsterapi
Tre 16-veckors, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier och tre 24-veckors, randomiserade, dubbelblinda, dosstyrda kliniska studier genomfördes för att utvärdera effekterna av Actos på glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes som var otillräckligt kontrollerad (HbA1c â € 8%) trots aktuell behandling med en sulfonylurea, metformin eller insulin. Tidigare diabetesbehandling kan ha varit monoterapi eller kombinationsterapi.
Actos Plus Sulfonylurea studier
Två kliniska studier genomfördes med Actos i kombination med en sulfonylurea. Båda studierna inkluderade patienter med typ 2-diabetes på en sulfonylurea, antingen ensam eller i kombination med ett annat antidiabetiskt medel. Alla andra antidiabetiska medel drogs tillbaka före behandlingsstart. I den första studien randomiserades 560 patienter till att få 15 mg eller 30 mg Actos eller placebo en gång dagligen under 16 veckor, utöver deras nuvarande sulfonylurearegim. Jämfört med placebo vid vecka 16 reducerade tillsatsen av Actos till sulfonylurea betydligt HbA1c med 0,9% och 1,3% och medel FPG med 39 mg / dL respektive 58 mg / dL för 15 mg respektive 30 mg doser.
I den andra studien randomiserades 702 patienter till att få 30 mg eller 45 mg Actos en gång dagligen under 24 veckor utöver deras nuvarande sulfonylurea-system. De genomsnittliga minskningarna från baslinjen vid vecka 24 i HbA1c var 1,55% och 1,67% för 30 mg respektive 45 mg doser. Genomsnittlig reduktion från baslinjen i FPG var 51,5 mg / dL och 56,1 mg / dL.
Den terapeutiska effekten av Actos i kombination med sulfonylurea observerades hos patienter oavsett om patienterna fick låga, medelstora eller höga doser av sulfonylurea.
Actos Plus Metformin-studier
Två kliniska studier genomfördes med Actos i kombination med metformin. Båda studierna inkluderade patienter med typ 2-diabetes på metformin, antingen ensamma eller i kombination med ett annat antidiabetiskt medel. Alla andra antidiabetiska medel drogs tillbaka före behandlingsstart. I den första studien randomiserades 328 patienter för att få antingen 30 mg Actos eller placebo en gång dagligen i 16 veckor utöver deras nuvarande metforminregim. Jämfört med placebo vid vecka 16 reducerade tillsatsen av Actos till metformin den genomsnittliga HbA signifikant1c med 0,8% och minskade medel FPG med 38 mg / dL.
I den andra studien randomiserades 827 patienter för att få antingen 30 mg eller 45 mg Actos en gång dagligen under 24 veckor utöver deras nuvarande metforminregim. De genomsnittliga minskningarna från baslinjen vid vecka 24 i HbA1c var 0,80% och 1,01% för 30 mg respektive 45 mg doser. Genomsnittlig reduktion från baslinjen i FPG var 38,2 mg / dL och 50,7 mg / dL.
Den terapeutiska effekten av Actos i kombination med metformin observerades hos patienter oavsett om patienterna fick lägre eller högre doser av metformin.
Actos Plus Insulinstudier
Två kliniska studier genomfördes med Actos i kombination med insulin. Båda studierna inkluderade patienter med typ 2-diabetes på insulin, antingen ensamma eller i kombination med ett annat antidiabetiskt medel. Alla andra antidiabetiska medel drogs tillbaka före behandlingsstart. I den första studien randomiserades 566 patienter som fick en median på 60,5 enheter per dag insulin får antingen 15 mg eller 30 mg Actos eller placebo en gång dagligen i 16 veckor utöver deras insulin regim. Jämfört med placebo vid vecka 16 minskade tillsatsen av Actos till insulin signifikant båda HbA1c med 0,7% och 1,0% och FPG med 35 mg / dL och 49 mg / dL för dosen 15 mg respektive 30 mg.
I den andra studien fick 690 patienter som fick en median på 60,0 enheter per dag insulin antingen 30 mg eller 45 mg Actos en gång dagligen under 24 veckor utöver deras nuvarande insulinregim. De genomsnittliga minskningarna från baslinjen vid vecka 24 i HbA1c var 1,17% och 1,46% för 30 mg respektive 45 mg doser. Genomsnittlig reduktion från baslinjen i FPG var 31,9 mg / dL och 45,8 mg / dL. Förbättrad glykemisk kontroll åtföljdes av medelminskningar från baslinjen i insulindoskraven på 6,0% och 9,4% per dag för 30 mg respektive 45 mg dos.
Den terapeutiska effekten av Actos i kombination med insulin observerades hos patienter oavsett om patienterna fick lägre eller högre doser av insulin.
topp
Indikationer och användning
Actos indikeras som en tillsats till kost och träning för att förbättra glykemisk kontroll hos vuxna med typ 2-diabetes mellitus.
topp
Kontra
Initiering av Actos hos patienter med etablerad New York Heart Association (NYHA) hjärtsvikt klass III eller IV är kontraindicerat (se BOXAD VARNING).
Actos är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot denna produkt eller någon av dess komponenter.
topp
varningar
Hjärtsvikt och andra hjärteffekter
Actos, som andra tiazolidindioner, kan orsaka vätskeansamling när de används ensamma eller i kombination med andra antidiabetika, inklusive insulin. Vätskeretention kan leda till eller förvärra hjärtsvikt. Patienter bör observeras för tecken och symtom på hjärtsvikt. Om dessa tecken och symtom utvecklas bör hjärtsvikt hanteras enligt gällande vårdstandarder. Vidare måste avbrytande eller dosreduktion av Actos övervägas (se BOXAD VARNING). Patienter med hjärtstatus av NYHA klass III och IV studerades inte under kliniska prövningar som godkänts i förväg och Actos rekommenderas inte för dessa patienter (se BOXAD VARNING och KONTRA).
I en 16-veckors amerikansk dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie som omfattade 566 patienter med typ 2 diabetes, Actos i doser av 15 mg och 30 mg i kombination med insulin jämfördes med insulinbehandling ensam. Denna studie inkluderade patienter med långvarig diabetes och en hög prevalens av befintliga medicinska tillstånd enligt följande: arteriell hypertoni (57,2%), perifer neuropati (22,6%), kranskärlssjukdom (19,6%), retinopati (13,1%), myokardie infarkt (8,8%), vaskulär sjukdom (6,4%), angina pectoris (4,4%), stroke och / eller kortvarig ischemisk attack (4,1%) och kongestiv hjärtsvikt (2,3%).
I denna studie har två av de 191 patienterna som fick 15 mg Actos plus insulin (1,1%) och två av de 188 patienterna som fick 30 mg Actos plus insulin (1,1%) utvecklade kongestiv hjärtsvikt jämfört med ingen av de 187 patienterna på insulinbehandling ensam. Alla fyra av dessa patienter hade tidigare historier av hjärt-kärlsjukdomar inklusive kranskärlssjukdom, tidigare CABG-procedurer och hjärtinfarkt. I en 24-veckors, doskontrollerad studie där Actos administrerades tillsammans med insulin rapporterade 0,3% av patienterna (1/345) på 30 mg och 0,9% (3/345) patienter på 45 mg CHF som en allvarlig biverkning .
Analys av data från dessa studier identifierade inte specifika faktorer som förutspår ökad risk för hjärtsvikt vid kombinationsterapi med insulin.
Vid typ 2-diabetes och kongestiv hjärtsvikt (systolisk dysfunktion)
En 24-veckors säkerhetsstudie efter marknadsföring utfördes för att jämföra Actos (n = 262) med glyburid (n = 256) hos okontrollerade diabetespatienter (medelvärde HbA1c 8,8% vid baslinjen) med NYHA klass II och III hjärtsvikt och utstötningsfraktion mindre än 40% (genomsnittlig EF 30% vid baslinjen). Under studien rapporterades sjukhusvård över natten för kongestiv hjärtsvikt hos 9,9% av patienter på Actos jämfört med 4,7% av patienterna på glyburid med en skillnad i behandling observerad från 6 Veckor. Denna biverkning associerad med Actos var mer markant hos patienter som använde insulin vid baslinjen och hos patienter över 64 år. Ingen skillnad i kardiovaskulär mortalitet mellan behandlingsgrupperna observerades.
Actos bör initieras med den lägsta godkända dosen om det föreskrivs för patienter med typ 2-diabetes och systolisk hjärtsvikt (NYHA klass II). Om efterföljande dosökning är nödvändig, bör dosen ökas gradvis efter flera månader av behandling med noggrann övervakning av viktökning, ödem eller tecken och symtom på CHF förvärrande.
Prospektiv klinisk prövning av Pioglitazon vid makrovaskulära händelser (PROactive)
I PROactive behandlades 5238 patienter med typ 2-diabetes och en tidigare historia av makrovaskulär sjukdom med Actos (n = 2605), krafttitrerade upp till 45 mg en gång dagligen eller placebo (n = 2633) (se NEGATIVA REAKTIONER). Andelen patienter som hade en händelse av allvarlig hjärtsvikt var högre för patienter som behandlades med Actos (5,7%, n = 149) än för patienter som behandlades med placebo (4,1%, n = 108). Dödsfallet efter en rapport om allvarlig hjärtsvikt var 1,5% (n = 40) hos patienter behandlade med Actos och 1,4% (n = 37) hos placebo-behandlade patienter. Hos patienter som behandlades med ett insulininnehållande system vid baslinjen var förekomsten av allvarlig hjärtsvikt 6,3% (n = 54/864) med Actos och 5,2% (n = 47/896) med placebo. För de patienter som behandlades med ett sulfonylureainnehållande system vid baslinjen var förekomsten av allvarlig hjärtsvikt 5,8% (n = 94/1624) med Actos och 4,4% (n = 71/1626) med placebo.
topp
försiktighetsåtgärder
Allmän
Actos utövar sin antihyperglykemiska effekt endast i närvaro av insulin. Därför bör Actos inte användas till patienter med typ 1-diabetes eller för behandling av diabetisk ketoacidos.
Hypoglykemi: Patienter som får Actos i kombination med insulin eller orala hypoglykemiska medel kan vara i riskzonen för hypoglykemi, och en minskning av dosen av samtidigt medel kan vara nödvändig.
Kardiovaskulär: I amerikanska placebokontrollerade kliniska studier som uteslutit patienter med hjärtstatus av klass III och IV i New York Heart Association (NYHA), var förekomsten av allvarliga hjärtbiverkningar relaterade till volymutvidgning ökade inte hos patienter som behandlades med Actos som monoterapi eller i kombination med sulfonylurea eller metformin mot. placebobehandlade patienter. I insulinkombinationstudier har ett litet antal patienter med en tidigare historia hjärtsjukdom utvecklade kongestiv hjärtsvikt vid behandling med Actos i kombination med insulin (ser VARNINGAR). Patienter med hjärtstatus av NYHA klass III och IV studerades inte i dessa kliniska studier av Actos. Actos är inte indicerat hos patienter med hjärtstatus av NYHA klass III eller IV.
Efter marknadsföring med Actos har fall av kongestiv hjärtsvikt rapporterats hos patienter både med och utan tidigare känd hjärtsjukdom.
Ödem: Actos bör användas med försiktighet hos patienter med ödem. I alla amerikanska kliniska studier rapporterades ödem oftare hos patienter som behandlats med Actos än hos placebobehandlade patienter och verkar vara dosrelaterade (se NEGATIVA REAKTIONER). Efter marknadsföring har rapporter rapporterats om initiering eller försämring av ödem. Eftersom tiazolidindioner, inklusive Actos, kan orsaka vätskeansamling, vilket kan förvärra eller leda till hjärtsvikt, bör Actos användas med försiktighet hos patienter med risk för hjärtsvikt. Patienter bör övervakas för tecken och symtom på hjärtsvikt (se BOXAD VARNING, VARNINGAR, och FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER).
Viktökning: Dosrelaterad viktökning sågs endast med Actos och i kombination med andra hypoglykemiska medel (tabell 6). Mekanismen för viktökning är oklar men innebär förmodligen en kombination av vätskeansamling och fettansamling.
Tabell 6 Viktförändringar (kg) från baslinjen under dubbelblinda kliniska prövningar med Actos
| Kontrollgrupp (Placebo) |
Actos 15 mg |
Actos 30 mg |
Actos 45 mg |
||
| Median (25th/75th percentilen) |
Median (25th/75th percentilen) |
Median (25th/75th percentilen) |
Median (25th/75th percentilen) |
||
| monoterapi | -1.4 (-2.7/0.0) n = 256 |
0.9(-0.5/3.4) n = 79 |
1.0(-0.9/3.4) n = 188 |
2.6 (0.2/5.4) n = 79 |
|
| Kombinationsterapi | sulfonylurea | -0.5 (-1.8/0.7) n = 187 |
2.0 (0.2/3.2) n = 183 |
3.1 (1.1/5.4) n = 528 |
4.1 (1.8/7.3) n = 333 |
| metformin | -1.4 (-3.2/0.3) n = 160 |
N / A | 0.9(-0.3/3.2) n = 567 |
1.8(-0.9/5.0) n = 407 |
|
| Insulin | 0.2 (-1.4/1.4) n = 182 |
2.3 (0.5/4.3) n = 190 |
3.3 (0.9/6.3) n = 522 |
4.1 (1.4/6.8) n = 338 |
|
| Obs: Testperiod på 16 till 26 veckor |
Ägglossning: Terapi med Actos, som andra tiazolidindioner, kan leda till ägglossning hos vissa anovulatoriska kvinnor före födselnopaus. Som ett resultat kan dessa patienter ha en ökad risk för graviditet medan de tar Actos. Därför bör adekvat preventivmedel hos premenopausala kvinnor rekommenderas. Denna möjliga effekt har inte undersökts i kliniska studier så frekvensen av denna förekomst är inte känd.
Hematolog: Actos kan orsaka minskningar i hemoglobin och hematokrit. I alla kliniska studier sjönk medelvärdena av hemoglobin med 2% till 4% hos patienter som behandlades med Actos. Dessa förändringar inträffade främst inom de första 4 till 12 veckorna av terapin och förblev relativt konstant därefter. Dessa förändringar kan vara relaterade till ökad plasmavolym och har sällan varit associerade med några betydande hematologiska kliniska effekter (se NEGATIVA REAKTIONER, Laboratorieavvikelser).
Levereffekter: I kliniska förhandsgodkännande studier över hela världen behandlades över 4500 personer med Actos. I amerikanska kliniska studier fick över 4700 patienter med typ 2-diabetes Actos. Det fanns inga bevis på läkemedelsinducerad hepatotoxicitet eller förhöjning av ALT-nivåer i de kliniska studierna.
Under placebo-kontrollerade kliniska prövningar i förhandsgodkännande i USA, totalt 4 av 1526 (0,26%) patienter behandlade med Actos och 2 av 793 (0,25%) placebo-behandlade patienter hade ALT-värden - 3 gånger den övre gränsen för vanligt. ALT-höjningarna hos patienter som behandlades med Actos var reversibla och var inte tydligt relaterade till terapi med Actos.
Efter marknadsföring med Actos har rapporter om hepatit och förhöjda leverenzym till tre eller fler gånger den övre normalgränsen tagits emot. Mycket sällan har dessa rapporter involverat leversvikt med och utan dödligt resultat, även om orsakssamband inte har fastställts.
I avvaktan på tillgängligheten av resultaten av ytterligare stora, långsiktiga kontrollerade kliniska studier och ytterligare säkerhetsinformation efter marknadsföring, rekommenderas att patienter som behandlas med Actos genomgår regelbunden övervakning av levern enzymer.
Serum-ALT-nivåer (alaninaminotransferas) bör utvärderas innan behandlingen påbörjas med Actos hos alla patienter och regelbundet därefter enligt den kliniska bedömningen av vården professionell. Leverfunktionstester bör också erhållas för patienter om symtom som tyder på leverdysfunktion uppstår, t.ex. illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, anorexi eller mörk urin. Beslutet om att fortsätta patienten vid behandling med Actos bör styras av klinisk bedömning i väntan på laboratorieutvärderingar. Om gulsot observeras, bör läkemedelsbehandling avbrytas.
Terapi med Actos bör inte påbörjas om patienten uppvisar kliniska bevis på aktiv leversjukdom eller ALT-nivåerna överstiger 2,5 gånger den övre normalgränsen. Patienter med lätt förhöjda leverenzymer (ALT-nivåer vid 1 till 2,5 gånger den övre normalgränsen) vid baslinjen eller när som helst under behandling med Actos bör utvärderas för att bestämma orsaken till leverenzymet elevation. Initiering eller fortsättning av behandling med Actos hos patienter med lätt förhöjda leverenzymer bör fortsätta med försiktighet och inkludera lämplig klinisk uppföljning som kan inkludera mer frekvent leverenzym övervakning. Om serumtransaminasnivåerna höjs (ALT> 2,5 gånger den övre gränsen för normal), lever funktionstester bör utvärderas oftare tills nivåerna återgår till normal eller förbehandling värden. Om ALT-nivåer överskrider 3 gånger den övre normala gränsen, bör testet upprepas så snart som möjligt. Om ALT-nivåer förblir> 3 gånger den övre gränsen för normal eller om patienten är gulsot, bör behandling med Actos avbrytas.
Makulärt ödem: Makulärt ödem har rapporterats efter marknadsföring hos diabetespatienter som tog pioglitazon eller en annan tiazolidindion. Vissa patienter visade sig suddiga syner eller nedsatt synskärpa, men vissa patienter verkar ha diagnostiserats vid rutinmässig oftalmologisk undersökning. Vissa patienter hade perifert ödem vid den tidpunkt då makulärt ödem diagnostiserades. Vissa patienter hade förbättring av deras makulära ödem efter avslutad tiazolidindion. Det är okänt om det finns ett orsakssamband mellan pioglitazon och makulärt ödem eller inte. Patienter med diabetes bör ha regelbundna ögonundersökningar av en ögonläkare enligt American Standards of Care (American Diabetes Association). Dessutom ska varje diabetiker som rapporterar någon form av visuellt symptom omedelbart hänvisas till en ögonläkare, oavsett patientens underliggande mediciner eller andra fysiska fynd (se NEGATIVA REAKTIONER).
Frakturer: I en randomiserad studie (PROactive) hos patienter med typ 2-diabetes (medelvaraktighet för diabetes 9,5 år) noterades en ökad förekomst av benfraktur hos kvinnliga patienter som tog pioglitazon. Under en genomsnittlig uppföljning på 34,5 månader var förekomsten av benfraktur hos kvinnor 5,1% (44/870) för pioglitazon mot 2,5% (23/905) för placebo. Denna skillnad noterades efter det första behandlingsåret och förblev under studien. Huvuddelen av frakturer som observerades hos kvinnliga patienter var icke-ryggradsfrakturer inklusive undre extremiteter och distala övre extremiteter. Ingen ökning i frakturhastigheter observerades hos män behandlade med pioglitazon 1,7% (30/1735) jämfört med placebo 2,1% (37/1728). Risken för sprickor bör beaktas vid vård av patienter, särskilt kvinnliga patienter, som behandlas med pioglitazon och uppmärksamhet bör ägnas åt att bedöma och upprätthålla benhälsa enligt gällande standarder av vård.
Makrovaskulära resultat: Det har inte gjorts några kliniska studier som visar avgörande bevis på makrovaskulär riskreduktion med Actos eller något annat antidiabetiskt läkemedel.
Laboratorietester
FPG och HbA1c mätningar bör utföras regelbundet för att övervaka glykemisk kontroll och det terapeutiska svaret på Actos.
Leverenzymövervakning rekommenderas innan behandlingen med Actos påbörjas hos alla patienter och därefter regelbundet enligt den kliniska bedömningen av vårdpersonalen (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Allmänna, levereffekter och NEGATIVA REAKTIONER, Serumtransaminasnivåer).
Information för patienter
Det är viktigt att instruera patienterna att följa dietanvisningarna och att testa blodglukos och glykosylerat hemoglobin regelbundet. Under perioder med stress som feber, trauma, infektion eller kirurgi kan medicineringskraven förändras och patienterna bör påminnas om att kontakta läkare omgående.
Patienter som upplever en ovanligt snabb ökning i vikt eller ödem eller som utvecklar andnöd eller andra symtom på hjärtsvikt medan du är på Actos bör omedelbart rapportera dessa symtom till sina läkare.
Patienterna ska få veta att blodprover för leverfunktion kommer att utföras innan behandlingen påbörjas och därefter regelbundet enligt den kliniska bedömningen av vårdpersonalen. Patienterna ska sägas att omedelbart kontakta läkare för oförklarlig illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, anorexi eller mörk urin.
Patienterna ska få besked om att ta Actos en gång dagligen. Actos kan tas med eller utan måltider. Om en dos missas på en dag ska dosen inte fördubblas dagen efter.
Vid användning av kombinationsterapi med insulin eller orala hypoglykemiska medel är riskerna för hypoglykemi, dess symtom och behandling och förhållanden som predisponerar för dess utveckling bör förklaras för patienter och deras familj medlemmar.
Terapi med Actos, liksom andra tiazolidindioner, kan leda till ägglossning hos vissa anovulatoriska kvinnor som är utsatta för fötter. Som ett resultat kan dessa patienter ha en ökad risk för graviditet medan de tar Actos. Därför bör adekvat preventivmedel hos premenopausala kvinnor rekommenderas. Denna möjliga effekt har inte undersökts i kliniska studier så frekvensen av denna förekomst är inte känd.
Läkemedelsinteraktioner
In vivo-läkemedelsinteraktionsstudier har antytt att pioglitazon kan vara en svag inducerare av CYP 450 isoform 3A4-substrat (se KLINISK FARMAKOLOGI, Metabolism och Drug-Drug Interactions).
En enzymhämmare av CYP2C8 (som gemfibrozil) kan öka AUC för signifikant pioglitazon och en enzyminducerare av CYP2C8 (såsom rifampin) kan minska AUC för pioglitazon. Om en hämmare eller inducerare av CYP2C8 startas eller stoppas under behandling med pioglitazon kan det därför behövas förändringar i diabetesbehandling baserat på klinisk respons (se KLINISK FARMAKOLOGI, Drug-Drug Interactions).
Karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet
En tvåårig karcinogenicitetsstudie genomfördes på hanråttor och honråttor vid orala doser upp till 63 mg / kg (ungefär 14 gånger den maximala rekommenderade humana orala dosen på 45 mg baserat på mg / m2). Läkemedelsinducerade tumörer observerades inte i något organ förutom urinblåsan. Godartade och / eller maligna övergångscellneoplasmer observerades hos hanråttor vid 4 mg / kg / dag och högre (ungefär lika med den maximala rekommenderade humana orala dosen baserad på mg / m2). En tvåårig karcinogenicitetsstudie utfördes på han- och kvinnliga möss i orala doser upp till 100 mg / kg / dag (ungefär 11 gånger den maximala rekommenderade humana orala dosen baserad på mg / m2). Inga läkemedelsinducerade tumörer observerades i något organ.
Under den framtida utvärderingen av urincytologi som involverade mer än 1800 patienter som fick Actos i kliniska prövningar på upp till ett år, identifierades inga nya fall av blåstumörer. I två 3-åriga studier där pioglitazon jämfördes med placebo eller glyburid fanns det 16/3656 (0,44%) rapporter om blåscancer hos patienter som tar pioglitazon jämfört med 5/3679 (0,14%) hos patienter som inte tog pioglitazon. Efter att ha uteslutit patienter där exponeringen för läkemedelsstudie var mindre än ett år vid diagnos av blåscancer, fanns det sex (0,16%) fall på pioglitazon och två (0,05%) på placebo.
Pioglitazone HCl var inte mutagent i ett batteri av genetiska toxikologiska studier, inklusive Ames-bakterieanalysen, en framåtgen från däggdjurscellen mutationsanalys (CHO / HPRT och AS52 / XPRT), en in vitro cytogenetisk analys med användning av CHL-celler, en icke-planerad DNA-syntesanalys och en in vivo mikronukleus analysera.
Inga biverkningar på fertilitet observerades hos hanråttor och honråttor vid orala doser upp till 40 mg / kg pioglitazon HCl dagligen före och under parning och graviditet (ungefär 9 gånger den maximala rekommenderade orala dosen från människa baserat på mg / m2).
Djurtoxikologi
Hjärtförstoring har observerats hos möss (100 mg / kg), råttor (4 mg / kg och över) och hundar (3 mg / kg) behandlade oralt med pioglitazon HCl (ungefär 11, 1 och 2 gånger den maximala rekommenderade humana orala dosen för möss, råttor respektive hundar, baserat på mg / m2). I en ettårig råttstudie inträffade läkemedelsrelaterad tidig död på grund av uppenbar hjärtdysfunktion vid en oral dos på 160 mg / kg / dag (ungefär 35 gånger den maximala rekommenderade humana orala dosen baserat på mg / m2). Hjärtförstoring sågs i en 13-veckors studie på apor vid orala doser av 8,9 mg / kg och högre (ungefär 4 gånger den maximala rekommenderade humana orala dosen baserad på mg / m2), men inte i en 52-veckors studie med orala doser upp till 32 mg / kg (ungefär 13 gånger den maximala rekommenderade orala dosen från människa baserat på mg / m2).
Graviditet
Graviditet kategori C. Pioglitazon var inte teratogent hos råttor vid orala doser upp till 80 mg / kg eller hos kaniner som gavs upp till 160 mg / kg under organogenes (ungefär 17 och 40 gånger den maximala rekommenderade humana oraldosen baserad på mg / m2respektive). Försenad födelse och embryotoxicitet (vilket framgår av ökade förluster efter implantering, försenad utveckling och minskade fostervikter) observerades hos råttor vid orala doser av 40 mg / kg / dag och högre (ungefär 10 gånger den maximala rekommenderade orala dosen från människa baserat på mg / m2). Ingen funktionell eller beteendemässig toxicitet observerades hos råttor. Hos kaniner observerades embryotoxicitet vid en oral dos på 160 mg / kg (ungefär 40 gånger den maximala rekommenderade humana orala dosen baserad på mg / m2). Försenad utveckling efter födseln, hänförlig till minskad kroppsvikt, observerades hos avkommor av råttor vid orala doser av 10 mg / kg och senare under sen graviditet och amningstider (ungefär 2 gånger den maximala rekommenderade humana orala dosen baserat på mg / m2).
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Actos bör endast användas under graviditet om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.
Eftersom aktuell information starkt antyder att onormala blodsockernivåer under graviditeten är förknippade med en högre förekomst av medfödda avvikelser, liksom som ökad neonatal sjuklighet och dödlighet, rekommenderar de flesta experter att insulin används under graviditet för att bibehålla blodsockernivåerna så nära det normala som möjlig.
Ammande mödrar
Pioglitazon utsöndras i mjölk från mjölkande råttor. Det är inte känt om Actos utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk bör Actos inte ges till en ammande kvinna.
Pediatrisk användning
Actos säkerhet och effektivitet hos barn har inte fastställts.
Äldre användning
Cirka 500 patienter i placebokontrollerade kliniska studier av Actos var 65 och över. Inga signifikanta skillnader i effektivitet och säkerhet observerades mellan dessa patienter och yngre patienter.
topp
Negativa reaktioner
Över 8500 patienter med typ 2-diabetes har behandlats med Actos i randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade kliniska studier. Detta inkluderar 2605 patienter med hög risk med typ 2-diabetes som behandlats med Actos från den PROactive kliniska prövningen. Över 6000 patienter har behandlats i 6 månader eller längre och över 4500 patienter under ett år eller längre. Över 3000 patienter har fått Actos i minst 2 år.
Den totala förekomsten och typer av biverkningar rapporterade i placebokontrollerade kliniska studier av Actos monoterapi i doser av 7,5 mg, 15 mg, 30 mg eller 45 mg en gång dagligen visas i tabell 7.
Tabell 7 Placebokontrollerade kliniska studier av Actos monoterapi: Biverkningar rapporterade vid en frekvens - 5% av patienterna behandlade med Actos
| (% av patienterna) | ||
| Placebo N = 259 |
Actos N = 606 |
|
| Infektion i övre luftvägarna | 8.5 | 13.2 |
| Huvudvärk | 6.9 | 9.1 |
| Bihåleinflammation | 4.6 | 6.3 |
| Muskelvärk | 2.7 | 5.4 |
| Tandstörning | 2.3 | 5.3 |
| Diabetes Mellitus förvärrad | 8.1 | 5.1 |
| Faryngit | 0.8 | 5.1 |
För de flesta kliniska biverkningar var förekomsten likartad för grupper behandlade med Actos monoterapi och de som behandlades i kombination med sulfonylurea, metformin och insulin. Det var en ökning i förekomsten av ödem hos patienter som behandlades med Actos och insulin jämfört med insulin enbart.
I en 16-veckors placebokontrollerad Actos plus insulinundersökning (n = 379) behandlades 10 patienter med Actos plus insulin utvecklade dyspné och utvecklade också någon gång under sin terapi antingen viktförändring eller ödem. Sju av dessa 10 patienter fick diuretika för att behandla dessa symtom. Detta rapporterades inte i insulin plus placebogruppen.
Förekomsten av uttag från placebokontrollerade kliniska prövningar på grund av andra biverkningar än hyperglykemi var liknande för patienter som behandlades med placebo (2,8%) eller Actos (3,3%).
I kontrollerade kombinationsterapistudier med antingen sulfonylurea eller insulin rapporterades mild till måttlig hypoglykemi, som verkar vara dosrelaterad (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Allmänt, Hypoglykemi och Dosering och administrering, Kombinationsterapi).
I amerikanska dubbelblinda studier rapporterades anemi hos 2% av patienterna som behandlades med Actos plus sulfonylurea, metformin eller insulin (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, General, hematolog).
I monoterapistudier rapporterades ödem för 4,8% (med doser från 7,5 mg till 45 mg) av patienter som behandlades med Actos mot 1,2% av placebo-behandlade patienter. I kombinationsterapistudier rapporterades ödem för 7,2% av patienterna som behandlades med Actos och sulfonylurea jämfört med 2,1% av patienterna på sulfonylurea enbart. I kombinationsterapistudier med metformin rapporterades ödem hos 6,0% av patienterna i kombinationsterapi jämfört med 2,5% av patienterna på metformin enbart. I kombinationsterapistudier med insulin rapporterades ödem hos 15,3% av patienterna i kombinationsterapi jämfört med 7,0% av patienterna på insulin enbart. De flesta av dessa händelser ansågs vara milda eller måttliga i intensitet (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, General, ödem).
I en 16-veckors klinisk studie av insulin plus Actos kombinationsterapi utvecklade fler patienter kongestiv hjärtsvikt vid kombinationsterapi (1,1%) jämfört med ingen på insulin ensam (se VARNINGAR, Hjärtsvikt och andra hjärteffekter).
Prospektiv klinisk prövning av Pioglitazon vid makrovaskulära händelser (PROactive)
I PROactive var 5238 patienter med typ 2-diabetes och en tidigare historia av makrovaskulär sjukdom behandlad med Actos (n = 2605), krafttitrerad upp till 45 mg dagligen eller placebo (n = 2633) utöver standard av vård. Nästan alla försökspersoner (95%) fick kardiovaskulära mediciner (betablockerare, ACE-hämmare, ARB, kalciumkanalblockerare, nitrater, diuretika, aspirin, statiner, fibrater). Patienterna hade en medelålder på 61,8 år, medeltiden för diabetes 9,5 år och medelhbA1c 8,1%. Genomsnittlig varaktighet för uppföljningen var 34,5 månader. Det primära syftet med denna studie var att undersöka effekten av Actos på dödligheten och makrovaskulär sjukdom hos patienter med typ 2-diabetes mellitus som hade hög risk för makrovaskulära händelser. Den primära effektivitetsvariabeln var tiden till den första händelsen av någon händelse i den kardiovaskulära sammansatta slutpunkten (se tabell 8 nedan). Även om det inte fanns någon statistisk signifikant skillnad mellan Actos och placebo för 3-års förekomsten av en första händelse inom denna komposit, var det ingen ökning i dödlighet eller i total makrovaskulära händelser med Actos.
Tabell 8 Antal första och totala händelser för varje komponent inom den kardiovaskulära sammansatta slutpunkten
| Placebo N = 2633 |
Actos N = 2605 |
|||
| Kardiovaskulära händelser | Första händelser (N) |
Totala evenemang (N) |
Första händelser (N) |
Totala evenemang (N) |
| Varje händelse | 572 | 900 | 514 | 803 |
| Dödlighet av alla orsaker | 122 | 186 | 110 | 177 |
| Icke-dödlig MI | 118 | 157 | 105 | 131 |
| Stroke | 96 | 119 | 76 | 92 |
| ACS | 63 | 78 | 42 | 65 |
| Hjärtinsats | 101 | 240 | 101 | 195 |
| Större benamputation | 15 | 28 | 9 | 28 |
| Benrevaskularisering | 57 | 92 | 71 | 115 |
Rapporter om postmarknadsföring av nybörjande eller förvärrad diabetisk makulär ödem med minskad synskärpa har också mottagits (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, General, Macular Edema).
Laboratorieavvikelser
Hematolog: Actos kan orsaka minskningar i hemoglobin och hematokrit. Nedgången i hemoglobin och hematokrit med Actos verkar vara dosrelaterad. I alla kliniska studier sjönk medelvärdena av hemoglobin med 2% till 4% hos patienter som behandlades med Actos. Dessa förändringar inträffade vanligtvis inom de första 4 till 12 veckorna av terapin och förblev relativt stabila därefter. Dessa förändringar kan vara relaterade till ökad plasmavolym förknippad med Actos-terapi och har sällan varit associerad med några betydande hematologiska kliniska effekter.
Serumtransaminasnivåer: Under alla kliniska studier i USA hade 14 av 4780 (0,30%) patienter som behandlades med Actos ALT-värden - 3 gånger den övre normalgränsen under behandlingen. Alla patienter med uppföljningsvärden hade reversibla förhöjningar i ALT. I populationen av patienter behandlade med Actos minskade medelvärdena för bilirubin, AST, ALT, alkaliskt fosfatas och GGT vid det sista besöket jämfört med baslinjen. Färre än 0,9% av patienterna som behandlades med Actos drogs ur kliniska prövningar i USA på grund av onormala leverfunktionstester.
I kliniska prövningar som godkänts i förväg fanns det inga fall av idiosynkratiska läkemedelsreaktioner som ledde till leversvikt (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Allmänna, levereffekter).
CPK-nivåer: Under erforderlig laboratorietest i kliniska studier observerades sporadiska, kortvariga förhöjningar i kreatinfosfokinasnivåer (CPK). En isolerad höjd till mer än 10 gånger den övre normala gränsen noterades hos 9 patienter (värden 2150 till 11400 IE / L). Sex av dessa patienter fortsatte att få Actos, två patienter hade slutfört studien medicinering vid tidpunkten för det förhöjda värdet och en patient avbröt studiemedicinen på grund av elevation. Dessa höjningar upplöstes utan några uppenbara kliniska följder. Förhållandet mellan dessa händelser och Actos-terapi är okänt.
topp
Överdos
Under kontrollerade kliniska studier rapporterades ett fall av överdos med Actos. En manlig patient tog 120 mg per dag under fyra dagar, sedan 180 mg per dag under sju dagar. Patienten nekade några kliniska symtom under denna period.
Vid överdosering bör lämplig stödjande behandling initieras enligt patientens kliniska tecken och symtom.
topp
Dosering och administrering
Actos bör tas en gång dagligen utan hänsyn till måltider.
Hanteringen av antidiabetisk behandling bör individualiseras. Helst bör svaret på terapi utvärderas med hjälp av HbA1c vilket är en bättre indikator på långsiktig glykemisk kontroll än FPG enbart. HbA1c återspeglar glykemi de senaste två till tre månaderna. Vid klinisk användning rekommenderas det att patienter behandlas med Actos under en tid som är tillräcklig för att utvärdera förändring i HbA1c (tre månader) om inte glykemisk kontroll försämras. Efter initiering av Actos eller med dosökning bör patienterna noga övervakas med avseende på biverkningar relaterade till vätskeansamling (se BOXAD VARNING och VARNINGAR).
monoterapi
Actos monoterapi hos patienter som inte är tillräckligt kontrollerade med diet och träning kan initieras med 15 mg eller 30 mg en gång dagligen. För patienter som svarar otillräckligt på den initiala dosen av Actos, kan dosen ökas i steg upp till 45 mg en gång dagligen. För patienter som inte svarar tillräckligt på monoterapi bör kombinationsterapi övervägas.
Kombinationsterapi
Sulfonylurea: Actos i kombination med en sulfonylurea kan initieras med 15 mg eller 30 mg en gång dagligen. Den nuvarande dosen sulfonylurea kan fortsättas efter initiering av Actos-terapi. Om patienter rapporterar hypoglykemi bör dosen av sulfonylurea minskas.
Metformin: Actos i kombination med metformin kan initieras med 15 mg eller 30 mg en gång dagligen. Den nuvarande metformindosen kan fortsätta efter inledande av behandling med Actos. Det är osannolikt att metformindosen kräver justering på grund av hypoglykemi under kombinationsterapi med Actos.
Insulin: Actos i kombination med insulin kan initieras med 15 mg eller 30 mg en gång dagligen. Den nuvarande insulindosen kan fortsätta efter inledande av Actos-terapi. Hos patienter som får Actos och insulin kan insulindosen minskas med 10% till 25% om patienten rapporterar hypoglykemi eller om plasmaglukoskoncentrationerna minskar till mindre än 100 mg / dL. Ytterligare justeringar bör individualiseras baserat på glukos-sänkande svar.
Maximal rekommenderad dos
Dosen av Actos bör inte överstiga 45 mg en gång dagligen i monoterapi eller i kombination med sulfonylurea, metformin eller insulin.
Dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas inte (se KLINISK FARMAKOLOGI, Farmakokinetik och läkemedelsmetabolism).
Terapi med Actos bör inte påbörjas om patienten visar kliniska bevis på aktiv leversjukdom eller ökade serumtransaminasnivåer (ALT större än 2,5 gånger den övre gränsen för normal) vid behandlingsstart (ser FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Allmänna, levereffekter och KLINISK FARMAKOLOGI, Speciella befolkningar, leverinsufficiens). Leverenzymövervakning rekommenderas för alla patienter innan behandlingen med Actos inleds och därefter regelbundet (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Allmänna, levereffekter).
Det finns inga uppgifter om användningen av Actos hos patienter under 18 år; därför rekommenderas inte användning av Actos till barn.
Det finns inga uppgifter om användningen av Actos i kombination med en annan tiazolidindion.
topp
Hur levereras
Actos finns i 15 mg, 30 mg och 45 mg tabletter enligt följande:
15 mg tablett: vit till benvit, rund, konvex tablett utan poäng med "Actos" på ena sidan och "15" på den andra, finns i:
NDC 64764-151-04 Flaskor med 30
NDC 64764-151-05 Flaskor med 90
NDC 64764-151-06 Flaskor på 500
30 mg tablett: vit till benvit, rund, platt, tablett utan poäng med "Actos" på ena sidan och "30" på den andra, finns i:
NDC 64764-301-14 Flaskor med 30
NDC 64764-301-15 Flaskor på 90
NDC 64764-301-16 Flaskor på 500
45 mg tablett: vit till benvit, rund, platt, tablett utan poäng med "Actos" på ena sidan och "45" på den andra, finns i:
NDC 64764-451-24 Flaskor med 30
NDC 64764-451-25 Flaskor med 90
NDC 64764-451-26 Flaskor på 500
LAGRING
Förvara vid 25 ° C; utflykter tillåtna till 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP-kontrollerad rumstemperatur]. Håll behållaren tätt stängd och skydd mot fukt och fukt.
topp
referenser
- Deng, LJ, et al. Effekt av gemfibrozil på farmakokinetiken för pioglitazon. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 831-836, tabell 1.
2. Jaakkola, T, et al. Effekt av rifampicin på farmakokinetiken för pioglitazon. Clin Pharmacol Brit Jour 2006; 61:1 70-78.
Endast Rx
Tillverkad av:
Takeda Pharma Company Limited
Osaka, Japan
Marknadsförs av:
Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
En Takeda Parkway
Deerfield, IL 60015
Actos® är ett registrerat varumärke som tillhör Takeda Pharmaceutical Company Limited och används under licens av Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
Alla andra varumärkesnamn tillhör respektive ägare.
Senast uppdaterad: 08/09
Actos, pioglitazone hcl, patientinformation (på vanligt engelska)
Detaljerad information om tecken, symtom, orsaker, behandling av diabetes
Informationen i denna monografi är inte avsedd att täcka alla möjliga användningar, anvisningar, försiktighetsåtgärder, läkemedelsinteraktioner eller negativa effekter. Denna information är generaliserad och är inte avsedd som specifik medicinsk rådgivning. Om du har frågor om läkemedlen du tar eller vill ha mer information, kontakta din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
tillbaka till: Bläddra bland alla mediciner för diabetes
