Litium och självmordsrisk vid bipolär sjukdom
Forskare drar slutsatsen att litiumunderhåll ger en fortsatt skyddande effekt mot självmord beteende vid maniska depressiva störningar, en fördel som inte har visats med någon annan medicinsk behandling.
Kan en snabb diagnos och behandling av depression minska risken för självmord? Studier av behandlingseffekter på dödlighet vid större humörsjukdomar förblir sällsynta och anses allmänt svåra att utföra etiskt. Trots nära självmordsföreningar med stora affektiva störningar och relaterad komorbiditet, finns tillgängliga bevis oöverträffad när det gäller förlängda minskningar av självmordsrisk genom de flesta humörförändringsbehandlingar, inklusive antidepressiva medel. Studier utformade för att utvärdera kliniska fördelar med humörstabiliserande behandlingar vid bipolära störningar, ge emellertid jämförelser av självmordsräntor med och utan behandling eller under annan behandling betingelser. Detta framväxande organ för forskning ger konsekvent bevis på minskad mängd självmord och försök under långvarig behandling med litium
. Denna effekt kanske inte generaliseras till föreslagna alternativ, särskilt karbamazepin. Våra senaste internationella samarbetsstudier fann tvingande bevis för långvarig minskning av självmordsrisker under behandling med litium, såväl som kraftiga ökningar strax efter avslutandet, allt i nära samband med depressiva recurrences. Depressionen minskade markant och självmordsförsök var mindre ofta när litium avbröts gradvis. Dessa resultat tyder på att studier av långtidsbehandlingens effekter på självmordsrisk är möjliga och att en snabbare diagnos och behandling för alla former av större depression, men särskilt för bipolär depression, ytterligare bör minska självmordsrisken.INTRODUKTION
Risken för för tidig dödlighet ökar signifikant i bipolära maniska depressiva störningar. (1-12) Dödlig risk uppstår till följd av mycket höga självmordsnivåer hos alla stora affektiva störningar, som är minst lika stora vid bipolär sjukdom som vid återkommande major depression. (1, 2, 13-16) En översyn av 30 studier av bipolär sjukdom sjukdomspatienter upptäckte att 19% av dödsfallen (i studier från 6% till 60%) berodde på självmord. (2) Priserna kan vara lägre för aldrig inlagda patienter, (6, 11, 12) Förutom självmord ökar dödligheten troligen också på grund av komorbida, stressrelaterade, medicinska störningar, inklusive hjärt-kärl och lungsjukdomar. (3-5, 7, 10) Höga frekvenser av störningar i kombination av ämnen använder ytterligare till både medicinsk dödlighet och till självmordsrisk (11, 17), särskilt hos unga (18), i vilka våld och självmord är ledande dödsorsaker. (11, 12, 19)
Självmord är starkt förknippat med samtidig depression i alla former av vanliga stora affektiva störningar. (2, 9, 20, 21) Livslängd sjuklig risk för major depression kan vara som höga 10% och livslängdens prevalens av bipolära störningar överstiger förmodligen 2% av den allmänna befolkningen om fall av bipolärt syndrom av typ II (depression med hypomani) är ingår. (2, 22, 23) Det är emellertid anmärkningsvärt att bara en minoritet som drabbats av dessa mycket utbredda, ofta dödliga, men vanligtvis behandlingsbara större affektiva störningar får lämplig diagnos och behandling, och ofta bara efter flera års försening eller delvis behandling. (8, 9, 22, 24-28) Trots allvarliga kliniska, sociala och ekonomiska effekter av självmord och dess mycket vanliga samband med humörstörningar, specifika studier om effekterna av humörförändringsbehandlingar på självmordsrisker förblir anmärkningsvärt ovanliga och otillräckliga för att vägleda antingen rationell klinisk praxis eller sund folkhälsopolitik. (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30)
Med tanke på självmords kliniska och folkhälso betydelse vid maniska depressiva störningar och sällsyntheten bevis som bevisar att moderna humörförändringsbehandlingar minskar självmordsnivån, har en framväxande grupp av forskning varit recenserad. Det indikerar en signifikant, varaktig och eventuellt unik minskning av självmordsbeteende under långvarig behandling med litiumsalter. Dessa viktiga effekter har inte visats med andra humörförändringsbehandlingar.
TERAPEUTIKFORSKNING I självmord
Trots bred klinisk användning och intensiv studie av antidepressiva medel under fyra decennier kvarstår bevis på att de specifikt förändrar självmordsbeteende eller minskar självmordsrisken på lång sikt magra och oöverträffande. (9, 11, 17, 31-37) Införandet av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och andra moderna antidepressiva medel som är mycket mindre toxiska vid akuta överdosering än äldre läkemedel verkar inte ha förknippats med en minskning av självmordsnivån. (34, 38) Istället kan deras introduktion ha varit associerad med en förskjutning mot mer dödliga medel för självförstörelse. (39) Vi hittade bara en rapport om en signifikant lägre självmord hos deprimerade patienter som behandlades med antidepressiva jämfört med placebo (0,65% mot 2,78% per år), med en ännu lägre takt med en SSRI än med andra antidepressiva medel (0,50% mot 1,38% per år). (37) Ändå självmordsnivåer under antidepressiva behandling i det studien var mycket större än den allmänna befolkningsgraden på 0,010% till 0,015% per år, okorrigerad för personer med humörsjukdomar och andra sjukdomar i samband med ökat självmord priser. (40)
Bipolär depression står för mycket eller för det mesta man drabbas av bipolär störning (24) och kan vara funktionshindrande eller dödlig. (2, 7, 11, 12) Anmärkningsvärt är dock behandlingen av detta syndrom förblir mycket mindre studerat än depressivt för manisk, agiterad eller psykotisk unipolär major depression. (24, 38, 41) Faktum är att bipolaritet typiskt är ett kriterium för uteslutning från studier av antidepressiva behandling, uppenbarligen för att undvika risker för att byta från depressiva till maniska, upprörda eller psykotiska faser när patienter inte är skyddade med litium eller annat humörstabiliserande medel. (38)
Orsakerna till sällsyntheten i studier av effekterna av moderna psykiatriska behandlingar på självmordsnivån är inte helt tydliga. Terapeutisk forskning om självmord är lämpligt etiskt begränsad när dödsfall är en potential resultat, och särskilt när avbrytande av pågående behandling krävs i en forskning protokoll. Avbrott av behandlingen erkänns alltmer som att den åtföljs av åtminstone tillfälliga, kraftiga ökningar av sjuklighet som kan överstiga den sjukliga risken förknippad med obehandlad sjukdom. Detta uppenbarligen iatrogena fenomen har associerats med avbrytande av underhållsbehandling med litium (42-46), antidepressiva medel (47) och andra psykotropiska medel. (44, 48) Dödligheten kan också öka efter behandling avbrytande. (9, 11, 21, 22) Sådana reaktioner kan komplicera klinisk hantering. Dessutom kan de också förväxla många forskningsresultat i det typiskt rapporterade "läkemedlet vs. placebo-jämförelser kanske inte representerar enkla kontraster av behandlade vs obehandlade försökspersoner när placebo-tillstånd representerar avbrott av en pågående behandling.
För att undvika sådana risker har de flesta studier av behandlingseffekter på självmord varit naturalistiska eller har undersökt självmordsbeteende post-hoc som ett oavsiktligt resultat av kontrollerade behandlingsstudier. Sådana studier har visat att underhållsbehandling med litium är förknippad med en stark och eventuellt unik, skyddande effekt mot självmordsbeteende vid stora affektiva störningar, och särskilt i bipolär syndrom. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Dessutom kan litiums skyddande effekt sträcka sig bredare till alla orsaker till dödlighet i dessa störningar, även om denna möjlighet fortfarande är mycket mindre studerad. (2, 3, 5, 7)
Självmordspriser på och av litium
Vi har nyligen utvärderat alla tillgängliga studier av litium och självmord sedan uppkomsten av långvarig behandling av litium vid maniska depressiva störningar i början av 1970-talet. Studier identifierades genom datoriserad litteratursökning och korsreferenser från publikationer om ämnet, samt genom att diskutera målen för studie med kollegor som har bedrivit forskning om litiumbehandling eller som kan ha haft tillgång till opublicerade data om självmordsnivåer vid bipolär sjukdom patienter. Vi sökte data som möjliggjorde uppskattningar av frekvensen av försök eller fullbordade självmord hos bipolära patienter eller blandade prover av patienter med stora affektiva störningar som inkluderade bipolära maniska depressiva medel. Självmordsgraden under litiumbehandlingen jämfördes med hastigheter efter avslutad litium eller i liknande obehandlade prover när sådana data fanns tillgängliga.
Självmordsnivåer under långvarig litiumbehandling bestämdes för varje studie och, när det var tillgängligt, hastigheter för patienter som avbrutits från litium eller för jämförbara patienter som inte behandlades med en humörstabilisator var också fast besluten. Självmordsgraden under litiumbehandling var inte signifikant högre med större antal individer eller längre uppföljning. Många av de tillgängliga rapporterna var dock felaktiga i ett eller flera avseenden. Begränsningar inkluderade: (1) en vanlig brist på kontroll över andra behandlingar än litium; (2) ofullständig separering genom diagnos eller tillhandahållande av separata frekvenser för självmordsförsök och genomförande i vissa studier; (3) brist på jämförelser av behandlade och obehandlade perioder inom personer eller mellan grupper; (4) studie av färre än 50 försökspersoner / behandlingsvillkor trots den relativt låga självmordsfrekvensen; (5) inkonsekvent eller ofullständig rapportering av riskfylld tid (hur lång tid patienten var frånvarande); och (6) urval av patienter med tidigare självmordsförsök som kan visa bias mot ökade självmordsnivåer i vissa studier. Vissa av dessa brister löstes genom att kontakta författare direkt. Trots deras begränsningar tror vi att tillgängliga data är av tillräcklig kvalitet och vikt för att uppmuntra till ytterligare utvärdering.
Tabell 1 sammanfattar tillgängliga data beträffande frekvensen av självmord och försök bland maniska depressiva patienter på eller av litium, baserat på tidigare rapporterade (6) och nya, opublicerade metaanalyser. Resultaten indikerar en total minskning av risken med nästan sju gånger, från 1,78 till 0,26 självmordsförsök och självmord per 100 patientår i riskzonen (eller procent av personer / år). I en annan nyare, kvantitativ metaanalys (L.T., opublicerad, 1999) utvärderade vi dödlighetsgraden tillskrivna självmord i samma studier såväl som i ytterligare tidigare orapporterade uppgifter som vänligen lämnats av internationella medarbetare. I den senare analysen, baserat på resultat från 18 studier och mer än 5 900 manisk-depressiva personer, fann vi en en liknande minskning av risken från en självmordsfrekvens i genomsnitt 1,83 ± 0,26 självmord per 100 patientår hos patienter inte behandlad med litium (antingen efter avbrytande eller i parallella grupper som inte har fått litium) till 0,26 ± 0,11 självmord per 100 patientår hos patienter på litium.
KONSEKVENSER FÖR FINNS
De nuvarande resultaten från forskningslitteraturen om litium och självmordsrisk indikerar ett betydande skydd mot självmordsförsök och dödsfall under långvarig litiumbehandling hos patienter med bipolär manisk depressiv störning, eller i blandade grupper av personer med större affektiv störning som inkluderade bipolär patienter. Även om denna bevisning är stark och konsekvent övergripande, är det relativa självmordsfrekvensen och begränsad storlek hos många studier krävde sammanslagning av data för att observera statistiskt signifikant effekt som inte hittades hos flera individer studier. Stora prover och långvariga risker, eller sammanslagning av data över studier, är troligtvis nödvändiga i framtida studier av behandlingseffekter på självmordsnivåer.
Det är också viktigt att betona att den observerade, sammanslagna, återstående risken för självmord medan du är på litium, även om det är mycket lägre än utan litiumbehandling, är det fortfarande stort och överstiger den allmänna befolkningen priser. Den genomsnittliga självmordsgraden under litiumunderhållsbehandling, 0,26% per år (tabell 1), är mer än 20 gånger större än den årliga allmänna befolkningsgraden på ungefär 0,010% till 0,015%, vilket också inkluderar självmord i samband med psykiatriska sjukdomar. (11, 40) Det uppenbarligen ofullständiga skyddet mot självmordsförknippade med litiumbehandling kan återspegla begränsningar i effektiviteten av själva behandlingen och, mycket troligt, potentiell bristande överensstämmelse med långsiktigt underhåll terapi.
Eftersom självmordsbeteende är nära förknippat med samtidigt depressiva eller dysforiska blandade tillstånd hos patienter med bipolär störning (9, 11, 20), sannolikt att återstående risk för självmord är förknippat med ofullständigt skydd mot återfall av bipolärt depressivt eller blandat humör stater. Litium har traditionellt ansetts ge ett bättre skydd mot mani än mot bipolär depression. (27, 38) I en nyligen genomförd studie av mer än 300 bipolära I- och II-personer, fann vi att depressiv morbiditet minskades från 0,85 till 0,41 avsnitt per år (en förbättring av 52%) och tidssjuka minskades från 24,3% till 10,6% (en reduktion på 56%) före vs under litiumunderhållsbehandling. (23) Förbättringar i mani eller hypomani var något större, 70% för avsnitt och 66% för procentuell tid manisk, med ännu större förbättring av hypomani i fall av typ 11 (84% färre avsnitt och 80% mindre tid hypomanisk). Motsvarande självmordsnivåer sjönk från 2,3 till 0,36 självmordsförsök per 100 patientår (en 85% förbättring) under vs före litiumunderhållsbehandling. (9, 20) Föreliggande resultat tyder på 85% till grov sparning av fullbordade självmord och försök (1,78 till 0,26% per år; se tabell 1). Dessa jämförelser antyder att skyddande effekter av litium rankas: självmordsförsök eller självmord ³ hypomani> mani> bipolär depression. Eftersom självmord är nära förknippat med depression (11, 20) följer det att bättre skydd mot bipolär depression måste vara en nyckel till att begränsa självmordsrisk vid bipolära störningar.
Det är inte klart om minskning av självmordsnivån under litiumunderhåll helt enkelt återspeglar den humörstabiliserande effekten av litium, eller om andra egenskaper hos litium också bidrar. Förutom skydd mot återfall av bipolära depressiva och blandade tillstånd nära förknippade med självmordsbeteende, viktiga tillhörande fördelar med litiumbehandling bidrar eventuellt också till minskning av självmordsrisk. Dessa kan inkludera förbättringar av den övergripande känslomässiga stabiliteten, interpersonliga relationer och långvarig klinisk uppföljning, yrkesfunktion, självkänsla och kanske minskad komorbid drogmissbruk.
En alternativ möjlighet är att litium kan ha en tydlig psykobiologisk verkan på självmord och kanske andra aggressiva beteenden, som eventuellt speglar serotoninförbättrande verkningar av litium i limbiska framhjärnan. (38, 57) Den här hypotesen överensstämmer med växande bevis på en förening mellan cerebral brist på serotoninfunktion och suicidalt eller annat aggressivt beteende. (58-59) Om litium skyddar mot självmord genom sin centrala serotonergiska aktivitet, föreslås alternativ till litium med olika farmakodynamik kanske inte är lika skyddande mot självmord. Speciellt kan humörstabiliserande medel som saknar serotoninförstärkande egenskaper, inklusive de flesta antikonvulsiva medel (27, 38), inte skydda mot självmord och litium. Det vore oklokt kliniskt att anta att alla förmodade humörstabiliserande medel ger liknande skydd mot självmord eller annat impulsivt eller farligt beteende.
Exempelvis upptäcker fynd från nya rapporter från en europeisk samarbetsstudie med flera centra antagandet att alla effektiva humörförändringsbehandlingar har en liknande inverkan på självmordsnivån. Denna studie fann inga suicidala handlingar bland patienter med bipolär och schizoaffektiv sjukdom som bibehölls på litium, medan karbamazepin behandling var associerad med en signifikant högre frekvens av självmord och självmordsförsök hos 1% till 2% av individerna per år-at-risk. (60, 61) Patienter tilldelade karbamazepin hade inte avbrutits från litium (B. Müller-Oerlinghausen, skriftlig kommunikation, maj 1997), som annars kan ha ökat risken iatrogeriskt. (8, 42-46) En liknande frekvens av självmordsförsök som den som hittades hos karbamazepin hos bipolära patienter hittades också bland patienter med återkommande unipolär depression som bibehölls på lång sikt amitriptylin, med eller utan neuroleptikum. (60, 61) Dessa provocerande observationer avseende karbamazepin och amitriptylin indikerar behovet av specifika bedömningar av andra föreslagna alternativ till litium för deras potentiella långsiktiga skydd mot självmordsrisk hos patienter med bipolär sjukdom.
Flera läkemedel används empiriskt för att behandla patienter med bipolär störning, även om de förblir i stort sett otestade för långsiktig, humörstabiliserande effektivitet. Förutom karbamazepin inkluderar dessa antikonvulsiva medel valproinsyra, gabapentin, lamotrigin, och topiramat. Ibland används kalciumkanalblockerare, såsom verapamil, nifedipin och nimodipin, och nyare, atypiska antipsykotiska medel inklusive klozapin och olanzapin används alltmer för att behandla patienter med bipolär störning, delvis uppmuntras av ett antagande att risken för tardiv dyskinesi är låg. Den potentiella antisuicideffektiviteten hos dessa medel förblir oundersökt. Ett undantag från detta mönster är clozapin, för vilket det finns några bevis på antisuicidala och kanske andra antiaggressiva effekter, åtminstone hos patienter som diagnostiserats med schizofreni. (62) Clozapin används ibland, och kan vara effektivt, hos patienter med annars behandling som inte svarar större affektiv eller schizoaffektiva störningar (63, 64), men dess antisuicida effekter hos patienter med bipolär störning har ännu inte varit undersökts. Till skillnad från hypotesen om att serotonerg aktivitet kan bidra till antisuicida effekter har clozapin framträdande antiserotonin aktivitet, speciellt vid 5-HT2A-receptorer (65, 66), vilket antyder att andra mekanismer kan bidra till dess rapporterade antisuicide effekter.
Effekter av att avbryta litium på självmordsrisk
En annan faktor att tänka på vid tolkningen av fynd som rör effekter av litiumbehandling på självmordsnivåer är den de flesta av de analyserade studierna inbegrep jämförelser av självmordsnivåer under vs efter avslutad långvarig litium behandling. I en nyligen genomförd internationell samarbetsstudie fann vi att klinisk avbrott av litiumunderhållsbehandling var förknippad med en kraftig ökning av självmordsrisk hos ett stort, retrospektivt analyserat prov av bipolära I- och II-patienter (8, 9, 20, 21, 46). minskade med mer än sexfaldigt under litiumunderhållsbehandling, jämfört med år mellan sjukdomsdebut och början av fortsatt underhåll behandling (tabell 2). Hos dessa patienter inträffade nästan 90% av livshotande självmordsförsök och självmord under depressivt eller dysforiskt blandat humör och tidigare svår depression, tidigare självmordsförsök och yngre ålder vid sjukdomens början förutspådde betydande självmord fungerar.
I slående kontrast ökade hastigheten för självmord och försök 14 gånger totalt sett (efter tabell 2) efter att ha avslutat litium (vanligtvis vid patientens insisterande efter långvarig stabilitet). Det första året efter avslutad litium, återkom affektiv sjukdom hos två tredjedelar av patienterna, och antalet självmordsförsök plus dödsfall ökade 20 gånger. Självmord var nästan 13 gånger vanligare efter avslutad litium (tabell 2). Observera att ibland senare än det första året med litium var självmordsgraden praktiskt taget identisk med de som beräknas för åren mellan sjukdomens början och början av långvarigt litium underhåll. Dessa fynd tyder starkt på att avbrott av litium innebär en ökad risk, inte bara för tidig återkommande av affektiv morbiditet, utan också av en kraftig ökning av självmordsbeteende till nivåer som är väl över de priser som hittades före behandlingen, eller ibland senare än ett år efter avslutad behandling. Dessa ökade självmordsrisker kan vara relaterade till en stressande inverkan av själva avbrytandet av behandlingen som kan ha bidragit till de flesta kontraster som visas i tabell 1 mellan försökspersoner behandlade med litium kontra försökspersoner litiumanvändning. (8)
Om stoppning av litium följs av en extra självmordsrisk i samband med återfall av bipolär depression eller dysfori, kan långsam avbrott av behandlingen minska förekomsten av självmord. Uppmuntrande preliminära resultat visade att självmordsrisken minskades med hälften efter gradvis avbrott av litium under flera veckor (tabell 2). (9, 21) Mediantiden till första återkommande episoder av sjukdom ökades i genomsnitt fyra gånger efter gradvis kontra snabb eller abrupt avbrott av litium och mediantiden till bipolär depression försenades med cirka trefaldigt. (8, 45, 46) Den uppenbara skyddande effekten av att gradvis avbryta litium mot självmordsrisk kan återspegla de mycket betydande fördelarna med gradvis avbrott mot tidiga återfall av affektiva episoder som en viktig intervenientvariabel. (8).
Om Författarna: Ross J. Baldessarini, M.D., Leonardo Tondo, M.D., och John Hennen, Ph. D., från programmet Bipolar & Psychotic Disorders från McLean Hospital och International Consortium for Bipolar Disorder Research. Dr. Baldessarini är också professor i psykiatri (neurovetenskap) vid Harvard Medical School och Direktör för laboratorierna för psykiatrisk forskning och psykofarmakologiprogrammet vid McLean Sjukhus.
Källa: Primärpsykiatri. 1999;6(9):51-56
Nästa: Översikt över Lamotrigin (Lamictal) terapi vid bipolär sjukdom
~ biblioteket för bipolär störning
~ alla artiklar om bipolär störning
