Forskare stänger in på flera genetiska platser för bipolär störning

Det finns bevis på att manisk depressiv sjukdom (Bipolär sjukdom), ett stort folkhälsoproblem som drabbar en procent av befolkningen, härrör från flera gener. Forskare har identifierat nya platser på 5 kromosomer som kan innehålla de hittills svårfångade generna som predisponerar för sjukdomen, även känd som bipolär affektiv störning. Patienter upplever återkommande humörsvängningar och energisvängningar och har en 20% risk för dödsfall genom självmord om de inte behandlas. Tre oberoende forskargrupper, två stödda av National Institute of Mental Health (NIMH), rapporterar om de genetiska kopplingarna i den 1 april-numret av Nature Genetics.

"Även om de fortfarande är preliminära, signalerar dessa studier tillsammans verkliga framsteg," säger Steven Hyman, M.D., nyutnämnd direktör för NIMH. "Vetenskapen börjar nu leverera det löfte som modern molekylär genetik har för psykiskt sjuka."

En av de NIMH-finansierade studierna hittade bevis för bipolära sjukdomars känslighetsgener på kromosomer 6, 13 och 15 i en stor gammal ordning Amish stamtavla, bestående av 17 sammanhängande familjer drabbade av sjukdom. Resultaten tyder på ett komplext arvssätt, liknande det som ses vid sjukdomar som diabetes och hypertoni, snarare än en enda dominerande gen, säger de viktigaste utredarna, Edward Ginns, M.D., Ph. D., NIMH; Steven M. Paul, M.D., NIMH och Lilly Research Laboratories; och Janice Egeland, Ph.D., University of Miami.

"En individs risk för att utveckla bipolär sjukdom ökar antagligen med varje mottagbarhetsgen som bärs", säger Dr Ginns, chef för NIMH Clinical Neuroscience Grenial. "Arv bara en av generna är förmodligen inte tillräckligt." Dessutom står olika gener för sjukdom i olika familjer, vilket komplicerar uppgiften att hitta och replikera kopplingar överallt populationer. "För att öka risken för upptäckt har vi spårat överföringen av sjukdomen under flera generationer i några få genetiskt isolerade stora familjer och därmed begränsat antalet av möjliga gener inblandade och öka varje geners effekt, förklarade Dr. Paul, som var NIMH Scientific Director innan han blev chef för centrala nervsystemets forskning vid Lilly.

Bipolär störning och andra relaterade humörsjukdomar förekommer i ovanligt hög takt bland de studerade Amish-familjerna. Ändå har The Old Order Amish-samhället som helhet samma utbredning av psykiatrisk sjukdom som andra populationer, konstaterade Janice Egeland, Ph. D., professor vid University of Miami Department of Psychiatry och projektledare för Amish Study, finansierad av NIMH under de senaste två decennier. Alla analyserade bipolära medlemmar kan spåra sina förfäder tillbaka till en pionjärfamilj från mitten av 1700-talet som lider av sjukdomen. De studerade familjerna har också ett relativt smalt spektrum av affektiva störningar, varvid bipolär är den dominerande diagnosen. Familjemedlemmar diagnostiserades noggrant av kliniker som inte var medvetna om familjerelationer och genetisk markörstatus.

I den senaste fasen av studien använde forskarna sofistikerad genkartläggning och annat avancerade metoder för screening av humana kromosomer, som inkluderade 551 DNA-markörer 207 individer. Uttömmande analyser utförda av Jurg Ott, Ph. D., och kollegor vid Columbia University, med flera modeller av genetisk överföring, gav bevis för koppling av bipolär störning till DNA-markörer på kromosomer 6, 13 och 15. Forskningsgruppen inkluderar också utredare vid Yale University, Human Genome Research Center (Evry, Frankrike) och Genome Therapeutics Corporation.

Drs. Ginns och Paul föreslår att bipolär affektiv störning orsakas av de olika effekterna av flera gener, förmodligen inklusive mer än vad som antogs i deras studie. De antar att en individs speciella blandning av sådana gener avgör de olika egenskaperna hos sjukdomen: åldersåldern, typ av symtom, svårighetsgrad och förlopp. Dr. Egeland och hennes kollegor fortsätter att identifiera ytterligare medlemmar av Amish-släkterna och övervakar noggrant barn som riskerar att utveckla sjukdomen. Testning av ytterligare DNA-markörer i de identifierade kromosomregionerna pågår när utredare försöker stänga mer exakt på de sjukdomar som orsakar sjukdomarna. Även om samma gener som ansvarar för bipolär affektiv störning bland Amish kan också överföra sjukdom i andra populationer är det troligt att ytterligare uppsättningar av känslighetsgener också är inblandade.

Två familjer från Costa Ricas centrala dal var i fokus för en andra NIMH-stödd studie i samma tidskrift. Liksom Amish-stamtavlan kommer de från ett samhälle som har förblivit genetiskt isolerat och som kan spåra dess släkt tillbaka till ett litet antal grundare i 1500- till 1700-talet. Även som i Amish-studien, utredarna, ledd av Nelson Freimer, M.D., från University of Kalifornien, San Francisco, anställde ett stort antal kromosommarkörer, 475, för att screena för möjlig gen platser. Bland bipolära drabbade individer inblandades en ny region på den långa armen på kromosom 18.

I en tredje studie, dr Douglas Blackwood från Edinburgh University och kollegor, som använder l93 DNA-markörer, spårade sårbarhet till sjukdomen till ett område med kromosom 4 i en stor skotsk familj med en tiofaldigare hastighet än normalt bipolärt oordning. De hittade sedan samma förening för kromosom 4-markören hos bipolära drabbade individer i 11 andra skotska familjer.

"Forskare håller med om att individer med en genetisk predisposition inte alltid utvecklar bipolär störning", konstaterade NIMH: s tillförordnad vetenskaplig direktör Sue Swedo, M.D. faktorer kan också spela en roll för att bestämma hur gener uttrycks och orsakar sjukdom. "Dessutom förekommer andra stora affektiva störningar vanligtvis i samma familjer som har bipolär oordning. En risk för att utveckla major depression, bipolär eller schizoaffektiv störning stiger till 50-74% om båda föräldrarna har en affektiv störning och en har en bipolär störning. Det finns också bevis på att önskvärda drag, som kreativitet, kan förekomma tillsammans med bipolär sjukdom. Forskare hoppas att identifiering av gener - och hjärnproteinerna de kodar för - kommer att göra det möjligt att utveckla bättre behandlingar och förebyggande insatser riktade mot den underliggande sjukdomen bearbeta.

Som en del av sitt genetikinitiativ för bipolär störning främjar NIMH identifieringen och delar data från väl diagnostiserade familjer bland forskningsgrupper. Medlemmar i familjer som är intresserade av att delta i genetisk forskning bör kontakta NIMH Public Enquiries (5600 Fishers Ln., Rm 7C-02, Rockville, MD 20857) för information.

Källa: National Institute of Mental Health

Nästa: Livshändelser och bipolär sjukdom (preliminära resultat)
~ biblioteket för bipolär störning
~ alla artiklar om bipolär störning